Оказывается, болезнью Альцгеймера можно заразиться — через инъекции гормона роста. Но бояться нечего — такая терапия давно не применяется В новом открытии важно другое: оно делает нас ближе к разработке лекарства против смертельного заболевания
Исследователи из Института прионных заболеваний Университетского колледжа в Лондоне впервые описали случаи ятрогенного — то есть вызванного медицинским вмешательством — заражения людей болезнью Альцгеймера. Речь идет о восьми британцах, получавших в детстве инъекции гормона роста, который был выделен из трупных тканей человека. За период с 1959 по 1985 год такую терапию в Великобритании прошли 1848 пациентов, но сейчас она уже не применяется, поэтому риска заражения таким же путем сегодня нет. Тем не менее исследование — это, во-первых, важный аргумент в пользу того, чтобы обращать дополнительное внимание на подобные квазиинфекционные заболевания. То есть на те, источник которых не микроорганизмы, а «неправильные» белки. Во-вторых, исследованные случаи, несмотря на трагическую судьбу пациентов, позволяют лучше понять механизм возникновения болезни Альцгеймера, терапия которой до сих пор сталкивалась с чередой неудач. Статья с описанием результатов исследования опубликована в журнале Nature Medicine.
Главный подозреваемый в болезни Альцгеймера — «неправильный» пептид, который появляется в ходе естественного процесса метаболизма белков
В 1901 году психиатр из Франкфурта Алоис Альцгеймер (Альцхаймер) наблюдал 51-летнюю Августу Д., пациентку с ранним прогрессирующим когнитивным расстройством и аномальным поведением. После ее смерти вскрытие мозга выявило два типа поражения: старческие бляшки и нейрофибриллярные клубки. Изменения ткани мозга, которые наблюдал Альцгеймер, сильно отличались от тех, что в то время обнаруживались у других людей с когнитивными расстройствами и психическими заболеваниями, поэтому он счел это заболевание самостоятельным, и впоследствии оно получило его имя.
Природу бляшек удалось установить существенно позже, в 1980-х, когда был идентифицирован их основной компонент — так называемый β-амилоид (Aβ). Им оказался продукт неправильного разрезания вполне нормального белка, который «работает» в клеточной мембране нейронов, регулируя пластичность синапсов, появление новых синапсов и некоторые другие важные нейропроцессы. Этот белок с крайне скучным названием APP (буквально — предшественник β-амилоида), как и все клеточные белки, проходит цикл обновления: постоянно синтезируются новые молекулы, а старые, накапливающие разнообразные повреждения, постепенно разрезаются и уничтожаются.
Однако именно в случае с APP этот процесс может выйти из-под контроля и привести к болезни Альцгеймера. Существуют как минимум три разные фермента, которые разрезают белок соответственно в трех разных местах (они называются α-, β- и γ-секретазы), и если последовательность разрезания будет «неправильной», то в межклеточном пространстве появится «неправильный» фрагмент APP — тот самый β-амилоид, из которого состоят амилоидные бляшки.
В последние годы первоначальные представления об исключительно патологической роли β-амилоида оказались пересмотрены. Сейчас ему отводится вполне позитивная физиологическая роль в регуляции проведения нервных импульсов в синапсах, нейрогенезе и некоторых других процессах. Однако все это не отменяет фундаментального факта: если β-амилоида становится слишком много, его молекулы начинают соединяться друг с другом подобно звеньям цепи, образуя сначала пары, нити и в конце нерастворимые клубки и бляшки — те самые, что были обнаружены в 1901 году Альцгеймером.
Стоит отметить, что образовывать нерастворимые и опасные агрегаты способен не только APP, но и другие белки и их фрагменты. Удивительно другое — то, как редко подобные процессы приводят к необратимым последствиям. Сама структура белковых молекул, совершенно любых, делает их серьезной угрозой для клетки. Белки имеют сложную структуру, чувствительную к тепловым перепадам, повреждению кислородом и другим стрессам, их внутренняя часть всегда гидрофобна, то есть отталкивает воду и напоминает капельку масла, окруженную гидрофильной оболочкой. А потому почти любой белок потенциально способен «приклеиться» к аналогичной гидрофобной части любого другого белка.
Это огромная проблема для всех живых организмов — именно поэтому все они содержат энергозатратные и очень активные системы контроля (протеасомы, белки теплового шока и т. д.), которые постоянно следят за тем, чтобы как можно быстрее чинить или уничтожать поврежденные молекулы и не допускать образования их агрегатов. По одной из популярных гипотез, именно стабильность структуры была главным драйвером белковой эволюции на протяжении всего существования жизни — не приобретение новых революционных способностей, а именно снижение риска образования агрегатов.
Ученые нашли множество доказательств связи накопления амилоидов с началом развития болезни. Но ее непосредственная причина иная
Амилоидная гипотеза происхождения болезни Альцгеймера, сформулированная в начале 1990-х, за три десятилетия стала доминирующим, хотя и не единственным объяснением ее механизма.
- Так, в ходе геномных анализов была выявлена повышенная вероятность заболевания у людей, в мозге которых в связи с индивидуальными генетическими особенностями синтезируется гораздо больше β-амилоида, чем обычно.
- И наоборот, у группы пожилых людей, которые хуже производят амилоиды, болезни Альцгеймера, как выяснилось, почти не бывает.
- Также было доказано, что накопление амилоидов не просто сопровождает развитие когнитивных расстройств, но предшествует им по времени.
- А эксперименты на мартышках-мармозетках (которые вообще-то болезнью Альцгеймера не болеют) показали, что инъекция белков, выделенных из мозга больного человека, приводит к формированию бляшек, очень похожих на человеческие (дело было в начале 1990-х; сейчас такие эксперименты на обезьянах, скорее всего, не одобрили бы).
Тем не менее даже такие убедительные доказательства ключевой роли амилоидов в патогенезе болезни — это не бесспорный и окончательный вывод. В понимании механизма ее возникновения остается много принципиальных вопросов. Например, помимо бляшек, образованных из амилоидов, Альцгеймер наблюдал появление в мозге пациентов нейрофибрилл — аналогичных, пусть и иначе устроенных агрегатов из совсем другого белка под названием тау. Это внутриклеточный белок, который участвует в работе микротрубочек и в ходе развития болезни может проходить интенсивную модификацию (фосфорилирование). Этот процесс в итоге приводит к образованию внутриклеточных агрегатов, похожих на капли, — тех самых нейрофибрилл.
Важно отметить, что и в случае амилоида, и в случае тау-белка образуются нерастворимые агрегаты (описанные еще самим Алоисом Альцгеймером), однако первые накапливаются снаружи нейронов, а вторые — внутри. И если накопление амилоидов обычно опережает первые проявления симптомов нейродегенерации на несколько лет, то нейрофибриллы в нервной ткани возникают синхронно с потерей когнитивных способностей. По этой и другим причинам именно фосфорилирование тау-белка и последующее накопление нейрофибрилл считается сейчас непосредственной причиной болезни.
Удивительно, что при этом причинно-следственная связь между накоплением амилоидов и патологией тау-белка до сих пор не вполне ясна. Даже области мозга, в которых происходят эти процессы, не совпадают между собой. Помимо одного этого обескураживающего факта, в механизме развития заболевания много других загадок, о которых можно говорить очень долго.
Хотя в теории все должно работать, найти эффективное лекарство для «починки» белков — и лечения болезни Альцгеймера — не удается уже три десятилетия
Однако главная загадка крайне проста: несмотря на десятилетия разработки препаратов, направленных на борьбу с амилоидами, до недавнего времени ни один из них не работал. Даже если в ходе терапии удавалось снизить содержание бляшек в мозге, это никак не улучшало когнитивные способности пациентов. При этом попыток в этой области было предпринято очень много (только препараты на основе антител против амилоида успели провалиться в клинических исследованиях не менее шести раз). И раз проблема носит регулярный характер, разумно задаться вопросом: а почему мы считаем, что амилоиды — это действительно настоящая причина болезни, а не важный, но параллельный процесс, который просто сопровождает когнитивные нарушения?
В 2021 году американское Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA), словно в порыве отчаяния, даже зарегистрировало один из таких неработающих препаратов («Адухельм» компании Biogen) без какого-либо клинически значимого результата — с надеждой на то, что в будущем его применение позволит выявить полезность, которую пока не видно в статистике. Это решение вызвало предсказуемый поток критики и в практическом плане оказалось бесполезным — сейчас «Адухельм» не применяется.
Каждый подобный провал ставил амилоидную гипотезу под все большее сомнение — тем более убедительное, что, несмотря на все эксперименты и косвенные наблюдения, строго подтвердить причинно-следственную связь между появлением бляшек и развитием заболевания до сих пор было невозможно. Казалось, невозможно принципиально. Хотя бы потому, что, согласно классическим постулатам Коха, это требует выделения чистого инфекционного агента (в данном случае — амилоидных агрегатов) и заражения ими человека или модельного животного.
Подобные эксперименты проводились на мышах и обезьянах и действительно давали положительный результат (в мозге животных образовывались бляшки). Но все-таки мыши в норме болезнью Альцгеймера не болеют, а ее симптоматика уж очень человеческая, то есть связанная с когнитивными функциями, которые сложно смоделировать на мышах. По этим причинам добиться убедительного доказательства амилоидной гипотезы на животных было крайне сложно. Про человека и говорить нечего — никто в здравом уме заражать добровольцев неизлечимым заболеванием не станет.
Исследование не только подчеркивает важность строгого контроля всех биологических препаратов, но и дает надежду на новые клинические испытания противоамилоидных лекарств
Работа, опубликованная в Nature Medicine, хотя и не ставит цели доказательства амилоидной гипотезы, продвигает понимание механизма болезни именно в этом направлении. Она впервые показывает возможность передачи болезни Альцгеймера от человека к человеку — пусть и при очень специфических условиях. Хотя специалисты уже давно говорили о такой возможности, увидеть это до сих пор не удавалось.
Вкратце новая статья описывает восемь схожих клинических случаев заболевания разной степени выраженности у людей, проходивших в детстве терапию гормоном роста, выделенным из человеческих тканей гипофиза. Ранее те же авторы описали случаи передачи таким образом болезни Крейтцфельдта — Якоба — заболевания, вызванного так называемыми прионами.
Прионы — это белки, молекулы которых способны принимать сильно отличающуюся друг от друга трехмерную структуру и буквально заражать ею друг друга, то есть передавать от одной молекулы к другой. «Классические» прионы и вызываемые ими заболевания (болезнь куру, скрепи, другие энцефалопатии) довольно хорошо изучены, однако прионная природа болезни Альцгеймера до сих пор была лишь обоснованной гипотезой (несмотря на все эксперименты на животных). Тот факт, что заболевание действительно можно передать в ходе инъекций плохо очищенным препаратом гормона, делает заболевание еще одним полноправным представителем «протеинопатий» — болезней, вызванных нарушением структуры белков.
Авторы доказывают это не только анализом нервной ткани двух человек, которые уже умерли на момент исследования, но и множеством когнитивных тестов и косвенных анализов при помощи МРТ у тех, кто еще жив. Кроме того, выяснилось, что все случаи передачи заболевания среди почти двух тысяч человек, которые получали гормон роста в детстве, «лечились» препаратом, сделанным одним из нескольких методов — допускающих загрязнение амилоидами и тау-белком.
Независимые нейробиологи, авторы сопровождающей редакционной статьи в Nature Medicine, которые не были участниками исследования, отмечают, что, хотя у работы и есть слабые места, в целом картина прионной передачи болезни в ней очень убедительна.
В практическом плане это означает по крайней мере две вещи.
- Во-первых, это подчеркивает важность максимально строгого отношения к биологическим препаратам, которые могут быть источником передачи других прионных заболеваний в будущем, и необходимость крайне щепетильного обращения со всеми хирургическими инструментами и материалами с учетом такого риска.
- Во-вторых, это, конечно, мощный аргумент в пользу классической амилоидной гипотезы и необходимости продолжать усилия поиска препаратов именно в этом направлении. Тем более что именно в последний год в этом направлении лед наконец тронулся: появились первые два препарата, которые в клинических исследованиях дают очень небольшое, но все-таки статистически значимое улучшение когнитивных способностей у пациентов. Это леканемаб компаний Biogen/Eisai и донанемаб от Eli Lilly. Оба препарата — антитела против амилоида, которые вводятся с помощью инъекций. Пока сложно сказать, что объясняет их лучший результат по сравнению с другими попытками в этом направлении и почему он все-таки остается весьма скромным.
Тем не менее в области, которая почти за 30 лет попыток разработки лечения не видела никаких позитивных новостей, даже скромный успех крайне важен. Можно только надеяться, что за ним последует новая волна интереса — и новые, уже более действенные препараты.
Отдел «Разбор»