Думаете, в 2023-м не было ничего хорошего? Вообще-то именно в прошлом году в мире появилось рекордно много прорывных лекарств Ожирение, редкие заболевания крови и даже болезнь Альцгеймера теперь можно лечить (с разной эффективностью — но все же!)
2023 год стал одним из рекордных по числу новых лекарств: к 25 декабря Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) одобрило 57 новых препаратов: 33 низкомолекулярных лекарства, четыре РНК-препарата и 20 биопрепаратов. Если добавить к этому восемь новых лекарств на основе генной и клеточной терапии и четыре новые вакцины, то суммарные 69 одобрений — это абсолютный рекорд за все время существования FDA.
Почти половина лекарств (34) — препараты для лечения редких заболеваний, треть — первые в своем классе, то есть препараты с новым механизмом действия. 32 препарата (46%) разработаны не крупными фармацевтическими компаниями, а биотех-стартапами.
Препараты по областям медицины
Область
Количество по области
Кардиология
1
Генетические заболевания
21
Иммунитет и воспаление
13
Инфекции
11
Неврология
5
Онкология
16
Офтальмология
1
Другие
1
Препараты по типу
Тип
Количество по типу
Биологические препараты
20
Клеточная и генная терапия
8
Пептиды
1
РНК
4
Низкомолекулярные вещества
32
Вакцины
4
Самые заметные одобренные препараты, которые обещают трансформировать медицину и здравоохранение
Завершились исследования революционных препаратов против ожирения
Несомненно, самые заметные новости в 2023-м были связаны с препаратами для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения, которым прочат мегаблокбастерное будущее. Журнал Science назвал их научным прорывом года.
Ожирение есть у большинства людей в развитых странах, оно повышает риск инсультов, инфарктов миокарда, диабета 2-го типа, онкологических и ряда других заболеваний. Долгое время попытки создать достаточно безопасные препараты для лечения ожирения не были успешными. Ситуация изменилась лишь в 2014 году, когда препарат лираглутид (разработка датской компании Novo Nordisk), созданный для лечения диабета 2-го типа, был одобрен FDA в качестве средства еще и против ожирения. А настоящая революция в этой области началась в 2021-м, когда FDA одобрило против ожирения улучшенную версию лираглутида — семаглутид. Прием этого препарата в течение 16 месяцев давал в среднем 15% снижения массы тела у участников исследования — это очень впечатляющий результат.
Спрос на препарат настолько высок, что возник серьезный дефицит, и Novo Nordisk пришлось открывать новые производственные мощности, а капитализация компании превысила ВВП ее родной Дании.
В 2023 году вышли результаты исследования семаглутида на 17 тысячах пациентов с избыточным весом или ожирением и сердечно-сосудистыми осложнениями. Оказалось, что препарат по сравнению с плацебо на 20% снижает риск инфарктов миокарда, инсультов, вероятность умереть от сердечно-сосудистых причин (суммарно — главных нежелательных сердечно-сосудистых явлений, major adverse cardiac events, MACE). Этот показатель вполне на уровне других препаратов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (что необычно для лекарства, главная задача которого — борьба с ожирением).
Семаглутид — это синтетический агонист рецепторов GLP-1, он влияет на усвоение пищи, метаболизм, ощущение сытости. Но это не единственный препарат такого класса, получивший одобрение в последние годы. Компания Eli Lilly также разработала препарат тирзепатид, который действует как на рецепторы GLP-1, так и на рецепторы еще одного пептида, GIP. Такое двойное действие позволило добиться еще большего снижения веса — в среднем на 20%. Тирзепатид, ранее одобренный для лечения диабета 2-го типа, в 2023 году получил одобрение и по ожирению.
Есть предпосылки, что препараты этого класса могут оказывать влияние не только на пищеварительную систему, но и на другие органы — почки, печень и т. д., вплоть до потенциального лечения алкогольной зависимости.
В разработке находятся уже тройные ингибиторы рецепторов GLP-1 и GIP, затрагивающие еще один аналогичный рецептор, GCGR. Кроме того, исследуются пероральные аналоги пептидов (в форме таблеток), которые существенно удобнее, чем (пока) более распространенные подкожные препараты (в форме уколов).
Однако в бочке меда есть и ложка дегтя.
- Часть пациентов не переносит препарат — у них развиваются тошнота, диарея и другие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.
- Есть опасения и по поводу долговременной безопасности — у животных наблюдались случаи рака щитовидной железы, возможно развитие панкреатита, есть опасения по поводу суицидальных наклонностей. Однако врачи и регуляторные агентства постоянно собирают информацию и проводят дополнительную оценку соотношения пользы и риска.
- Препараты пока довольно дороги — более тысячи долларов за месячный курс — и показаны только пациентам с индексом массы тела более 27.
- Хотя, по правилам, они должны назначаться врачом, известно, что многие люди, желающие похудеть, колют их себе самостоятельно.
- Еще один недостаток препаратов этого класса — необходимость пожизненного применения. Так, уже известно, что через год после отмены препарата пациенты набирают обратно в среднем две трети потерянного веса, а сердечно-сосудистые показатели возвращаются к уровню до начала лечения.
Тем не менее, несмотря на все сложности, прогнозируемый объем рынка для препаратов такого класса — почти 80 миллиардов долларов к 2030 году. Пока непонятно, как системы здравоохранения и страховые компании справятся с покрытием этих расходов, однако нужно учитывать, что эти затраты, даже очень значительные, скорее всего будут оправданы. Так, известно, что только в США избыточные расходы на лечение болезней, связанных с ожирением, составляют около 170 миллиардов долларов в год (значение для 2019 года).
Появилось первое лекарство против болезни Альцгеймера — с пока небольшой, но заметной эффективностью
Болезнь Альцгеймера — страшный недуг, поражающий в основном пожилых людей и приводящий к быстрой деградации умственных способностей, нарушениям памяти и в итоге к преждевременной смерти. Причины болезни до сих пор толком не известны, а механизм развития изучен недостаточно, чтобы создавать мало-мальски эффективные лекарства.
Еще в начале 1990-х было замечено, что в мозге многих больных накапливаются пептидные агрегаты, так называемые амилоидные бляшки, и началась разработка лекарств, направленных на снижение их количества. Однако целый ряд таких препаратов-кандидатов провалился в клинических исследованиях: даже если им удавалось снизить содержание бляшек в мозге, это не улучшало когнитивные способности пациентов. В 2021 году один из таких препаратов получил ускоренное одобрение FDA — это антитело, названное «Адухельм» (адуканумаб), разработка компании Biogen. Регистрация была получена несмотря на то, что в обоих необходимых для регистрации исследованиях адуканумаб не продемонстрировал значимого улучшения состояния больных, а независимая комиссия проголосовала против одобрения препарата. Впоследствии американская государственная организация Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS), отвечающая за покрытие лекарств страховкой, отказалась оплачивать лечение адуканумабом, и в итоге сейчас он не применяется.
В январе 2023 года ускоренное одобрение получил еще один препарат из той же категории — леканемаб компаний Biogen/Eisai, а в июле его одобрение стало полным, потому что производитель предоставил данные третьей фазы клинических исследований. Важно, что это первое лекарство против болезни Альцгеймера, которое показало статистически значимое улучшение по шкале деменции по сравнению с плацебо. Правда, скептики отмечают, что клинически результат оказался не слишком выраженным: ухудшения наступили и в группе леканемаба, и в группе плацебо. Разница между группами на момент окончания 18 месяцев наблюдения составила 0,45 балла, что не так уж много.
Неясно, почему исследователи изначально установили такой низкий порог клинической значимости, что он позволил препарату пройти одобрение, ведь предыдущие исследования показывали, что различия должны быть не менее одного-двух баллов. В реальных условиях 0,45 балла могут превратиться в совершенно незначительное преимущество. Будь препарат абсолютно безопасным, это было бы полбеды — но применение всех антиамилоидных антител ассоциировано с редкими случаями отека мозга, которые иногда приводят к смерти.
На пятки леканемабу наступает донанемаб от Eli Lilly, который показал снижение на 0,7 балла по той же шкале по сравнению с плацебо. В январе FDA отклонило заявку компании на ускоренную регистрацию на основании данных второй фазы клинических исследований — из-за недостаточного количества участвовавших в ней пациентов. Тем не менее компания собрала нужные данные и подала документы на регистрацию, и решение FDA ожидается в ближайшее время.
Некоторые аналитики считают, что к 2028 году эти два препарата будут продаваться на 12,9 миллиарда долларов в год. Насколько они окажутся успешными в реальном применении — покажет время, но это в любом случае важный шаг, который помогает продвинуться в понимании патогенеза болезни.
Появились первые вакцины от респираторно-синцитиального вируса
Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) вызывает обычную простуду и инфекции нижних дыхательных путей у взрослых людей, но может быть смертельно опасным для новорожденных и пожилых. По подсчетам американского Национального института аллергии и инфеционных заболеваний, от заболевания умирает около 160 тысяч человек каждый год. Еще в 1960-х фармкомпании пытались разработать вакцину против RSV, но несостоявшийся препарат только ухудшал течение болезни и привел к смерти двух детей. После десятков провалов к 2010-м годам научный прогресс позволил создать безопасные и эффективные вакцины — и в 2023 году они, наконец, были окончательно проверены и одобрены к применению.
Только в 2008-м ученым удалось объяснить вакцинный провал 1960-х: в ответ на иммунизацию у детей вырабатывались неэффективные антитела, которые образовывали иммунные комплексы в легких, ухудшающие течение болезни.
Для создания эффективной вакцины потребовалось сначала определить структуру вирусного белка RSV-F, который отвечает за проникновение вируса в клетку. Выяснилось, что он может находиться в двух конформациях — pre-fusion, до слияния с клеткой, и post-fusion — после слияния. При обычной вакцинации антитела вырабатывались на post-fusion белок и поэтому не могли эффективно предотвращать слияние вируса с клеткой.
В 2013 году, после множества кропотливых экспериментов, исследователи создали искусственную версию F-белка в конформации до слияния (pre-fusion), причем она была зафиксирована в таком виде ковалентными связями и не могла переходить в форму post-fusion. Такая искусственная версия F-белка позволила вызвать правильный иммунный ответ, выработать антитела, предотвращающие слияние вируса с клеткой.
Клинические исследования новых вакцин начались в 2017 году, а в 2019-м были получены их первые результаты. Интересно, что идея зафиксировать белок в pre-fusion состоянии была впоследствии использована в дизайне вакцин Pfizer/BioNTech и Moderna против SARS-CoV-2.
Успеха удалось добиться сразу двум компаниям: GlaxoSmithKline с препаратом Arexvy, одобренным для людей старше 60 лет, и Pfizer, который для своей вакцины Abrysvo добился одобрения и для пожилых, и для беременных — в последнем случае для профилактики RSV у новорожденных. Эффективность обеих вакцин довольно высока: риск развития тяжелого респираторного заболевания снижается на 94% для Arexvy, на 86% для Abrysvo у пожилых и на 82% у новорожденных после иммунизации беременных.
Moderna также создала свою вакцину против RSV на той же платформе, что использовалась для вакцин против ковида, и продемонстрировала в клиническом исследовании эффективность 83,7% и высокую безопасность (в отличие от двух других вакцин, в исследовании не было случаев энцефаломиелита и синдрома Гийена-Барре). Ее одобрение ожидается в 2024 году.
Для новорожденных вакцинация недоступна, потому что у них еще не вырабатывается достаточный иммунный ответ, но уже много лет есть опция пассивной иммунизации с помощью антитела «Синагис» (паливизумаб, AstraZeneca). В 2022 году в ЕС, а в 2023-м в США одобрена его улучшенная версия «Бейфортус» (нирсевимаб), разработанная AstraZeneca совместно с Sanofi. В отличие от «Синагиса», который должен вводиться ежемесячно, одной инъекции нового препарата достаточно для защиты от инфекции на уровне 70–75%, поэтому в США его уже рекомендуют всем детям до восьми месяцев.
2023-й — год успехов в генной и клеточной терапии
2023 год продолжил тенденцию 2022-го в части одобрений регуляторами препаратов в области генной и клеточной терапии — нового типа лекарств, с которыми связывают надежды на излечение многих редких и не столь редких заболеваний.
Первое одобрение генного редактирования
Наиболее значимым стало одобрение терапии серповидно-клеточных нарушений компаний CRISPR и Vertex — это первый препарат, полученный с помощью геномного редактирования методом CRISPR/Cas9 («Медуза» писала об этом подробно).
Одновременно с CRISPR/Vertex в США была одобрена и генная терапия все тех же серповидно-клеточных нарушений от компании Bluebird bio (одного из пионеров в области генной терапии). Интересно, что CRISPR/Vertex установили цену на препарат в размере 2,2 миллиона долларов за инъекцию, тогда как Bluebird — в 3,1 миллиона. Это при том, что негосударственный институт ICER, который занимается фармакоэкономическим анализом в США, подсчитал, что с точки зрения соотношения затрат и эффективности оправданная цена на оба препарата лежит в диапазоне от 1,35 до 2,05 миллиона долларов.
Как препараты будут делить рынок, пока непонятно, у каждого из них есть преимущества и недостатки. Так, у Bluebird дольше период наблюдения за пациентами и есть опыт коммерциализации продукта по бета-талассемии. Однако вместе с одобрением компанию ждал неприятный сюрприз: продукт получил предупреждение в черной рамке об опасности развития вторичных онкогематологических заболеваний. Действительно, в ходе клинических исследований два пациента заболели острым миелоидным лейкозом, хотя потом эти случаи были сочтены не связанными с терапией. У CRISPR тоже существует теоретический риск нецелевого редактирования генома, хотя на практике такого пока не наблюдалось. Согласно опросам, 60–80% врачей не видят практической разницы между двумя терапиями.
Как бы то ни было, эти одобрения — важная веха и для пациентов с серповидно-клеточными нарушениями, которые получают возможность отказаться от постоянных переливаний крови и болезненных приступов благодаря всего одному уколу, и для генной терапии в целом. Серповидно-клеточная анемия — гораздо более распространенное заболевание, чем болезни, против которых регистрировались генные терапии ранее, так что речь идет о расширении возможностей нового подхода.
В марте 2024 года ожидается решение FDA по поводу терапии CRISPR/Vertex по схожему показанию — бета-талассемии. Препарат Bluebird уже получил одобрение по нему в 2022-м.
Как серповидно-клеточная анемия, так и бета-талассемия вызваны дефектом гена, кодирующего бета-цепь гемоглобина. И Bluebird, и CRISPR/Vertex изменяют выделенные у пациента клетки, а потом вводят их обратно. Но в случае Bluebird в клетки вводят нормальную копию гена, кодирующего бета-цепь гемоглобина, а в случае CRISPR/Vertex «ломают» ген, отвечающий за молчание гена фетального гемоглобина. В обоих случаях пациенту требуется делать довольно тяжелую химиотерапию, чтобы «очистить место» для измененных клеток, что ограничивает применение только тяжелыми случаями болезни.
Гель с генной терапией на основе вируса герпеса
Интересный случай применения генной терапии — топический продукт компании Krystal Biotech для лечения одной из разновидностей буллезного эпидермолиза.
- Во-первых, это первая одобренная генная терапия, которая представляет собой гель, а не инъекцию.
- Во-вторых, в отличие от других генотерапевтических продуктов, которые преимущественно используют аденоассоциированные вирусы для доставки генетических конструкций в клетки человека, продукт Krystal использует вирус герпеса.
Это остроумное решение, учитывая причину дистрофического буллезного эпидермолиза: при этой разновидности болезни в клетках кожи не работает ген коллагена-7, а вирус герпеса как раз «заточен» на то, чтобы заражать клетки кожи. Отсутствие коллагена-7 приводит к отслаиванию и повреждению кожи при малейшем трении, что грозит постоянными инфекциями, повышает риск развития рака кожи и преждевременной смерти. Поэтому буллезный эпидермолиз также называют «болезнью бабочки».
Терапия Krystal, в отличие от других генных терапий, не одноразовая, а требует постоянного нанесения, раз в неделю. Дело в том, что вирус герпеса, который используется для доставки генетической конструкции в клетки, не способен размножаться. В исследовании на 31 пациенте раны закрылись у 65% пациентов по сравнению с 26% в группе плацебо. Компания сообщила, что терапия будет стоить 631 тысячу долларов в год.
Генный препарат против миодистрофии Дюшенна
Миодистрофия Дюшенна — крепкий орешек для фармкомпаний. Она вызывается мутациями в белке дистрофине — это один из белков, которые необходимы для функционирования мышц, и по совместительству самый большой белок в организме человека. Дефекты дистрофина приводят к прогрессирующей мышечной слабости, больные редко доживают до 40 лет. Начиная с 2016 года появляются кандидаты в препараты для лечения болезни, но пока ни одному не удалось добиться серьезной задержки развития симптомов.
В июне 2023 года компания Sarepta получила ускоренное одобрение FDA для первой генной терапии миодистрофии Дюшенна. Новый препарат представляет собой ген микродистрофина (усеченная версия белка дистрофина), упакованный в вирусную белковую оболочку (капсид) AAVrh74, которая служит средством доставки (вектором) гена в мышцы. После внутривенного введения вектор распределяется в ткани, и в мышцах начинается экспрессия микродистрофина, который компенсирует недостаток нормального дистрофина.
Ускоренное одобрение выдается на условиях продолжения клинических исследований и при положительных результатах может быть превращено в полное. Если же результаты окажутся отрицательными, одобрение могут отозвать. В октябре Sarepta опубликовала результаты испытаний, где первичная конечная точка (разница с плацебо в баллах по шкале моторных функций) не достигла статистической значимости. То есть формально исследование провалилось; но все вторичные точки указывают на некоторое превосходство препарата над плацебо. Компания планирует подать эти данные в FDA и получить в будущем полное одобрение. Впрочем, даже с ускоренным одобрением производитель имеет право продавать лекарство, а цена на него установлена высокая — 3,2 миллиона долларов.
Для Sarepta подобная стратегия — обычное дело.
Свое первое, очень противоречивое одобрение компания получила в 2016 году для препарата этеплирсен (eteplirsen). Механизм его действия интересен: молекула РНК, которая заставляет рибосому пропускать дефектный участок мРНК, соответствующий мутации в гене дистрофина. Другими словами, этеплирсен не исправляет поломку, а предотвращает ее последствия. Однако исследование препарата было проведено всего на 12 пациентах и показало весьма скромные результаты. Тем не менее, во многом под давлением пациентских организаций, FDA все-таки выдало ускоренное одобрение. Хотя Sarepta должна была завершить подтверждающее исследование к 2020 году, она этого до сих пор не сделала, результаты будут доступны не ранее 2024 года. При этом продажи препарата стоимостью 300 тысяч долларов в год приносят компании немалые доходы. А в 2019 и 2021 году по той же схеме было зарегистрировано еще два препарата.
В 2023 году появились первые «микробиомные таблетки»
В последние годы много говорят о микробиоме человека как о важной составляющей в здоровом и больном состоянии. Появляются исследования о влиянии кишечного микробиома буквально на все: от рака до аутизма. Однако несмотря на обилие информации, в большинстве случаев пока неясно, как устроена причинно-следственная связь и как воздействовать на микробиом, чтобы улучшить состояние больных.
За одним исключением — рекуррентная инфекция Clostridioides difficile. Это условно-патогенная бактерия, которая в норме живет в кишечнике, не вызывая проблем. Но при приеме антибиотиков, особенно в больничных условиях, когда человек принимает сразу несколько препаратов, бактерия может активизироваться, размножиться и вызвать тяжелую диарею и воспаление кишечника вплоть до смерти. Только в США от этой инфекции умирает 20 тысяч человек в год.
Еще в 2013 году небольшое исследование показало, что лечить рекуррентную инфекцию C. difficile можно с помощью фекальной трансплантации, то есть пересадки кала. Фекальная трансплантация — давно известный метод, впервые описанный аж в IV веке в Китае. Сейчас в США и Европе созданы целые хранилища кала, куда его могут сдать здоровые добровольцы. И хотя в 2022 году FDA впервые выпустило разрешение на использование продукта по пересадке кала (пионером стала компания Ferring), такая терапия до сих пор не слишком технологична.
Другая компания, Seres, недавно пошла как раз по более технологичному пути, который успешно завершился одобрением в 2023 году. Ее продукт представляет собой очищенные бактерии, выделенные из кала здоровых доноров, которые упакованы в капсулу для перорального применения — в отличие от фекальной трансплантации, которая, как правило, производится ректально. Несмотря на первые неудачи в клинических исследованиях, компания не растерялась, увеличила дозу препарата и провела исследование третьей фазы, которое оказалось успешным. Среди пациентов, принимавших препарат, через восемь недель только у 12% инфекция C. difficile рецидивировала, тогда как в плацебо-группе таких было 40%. Безопасность лечения не отличалась от плацебо.
Для коммерциализации Seres вступила в сотрудничество со швейцарским пищевым гигантом Nestlé, который уже продает пробиотики и пищевые волокна.
К сожалению, другие микробиомные препараты пока не показали достаточной эффективности, хотя их пытались исследовать с целью борьбы с воспалительными заболеваниями кишечника, аутизмом и ожирением. Но попытки продолжаются, исследований микробиома все больше, и возможно, новые препараты этого типа не за горами.
Первый препарат против тяжелого нарушения зрения — географической атрофии
На время отвлечемся от передовой терапии и переключимся на более «обычный» препарат — пегцетакоплан (pegcetacoplan) компании Apellis, в 2021 году одобренный для лечения редкого заболевания крови, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, а в 2023-м — глазного заболевания, географической атрофии. Он стал первым одобренным лекарством, действующим на патогенез географической атрофии — глазного заболевания, при котором отмирают клетки желтого пятна, то есть участка сетчатки глаза, который отвечает за центральное зрение. Географической она называется потому, что картина сетчатки начинает напоминать географическую карту. Эта болезнь — одна из разновидностей возрастной макулярной дегенерации, о которой речь пойдет дальше.
Как же получилось, что при столь разных заболеваниях помогает один и тот же препарат? Дело в том, что в обоих случаях в патогенезе заболевания ключевую роль играет система комплемента, чья избыточная активация приводит к гибели клеток (в норме система комплемента играет важную роль в защите организма от патогенов). Пегцетакоплан связывает один из основных белков системы комплемента С3 и представляет собой два идентичных пептида, соединенных мостиком из полиэтиленгликоля. В клинических исследованиях препарат показал способность затормаживать рост поврежденной зоны сетчатки на 36%. Это, к сожалению, пока не способно вернуть людям зрение, но в такой сложной области любой успех имеет высокую ценность. Аналитики предсказывают продажи препарата в 2,6 миллиарда долларов к 2028 году. Механизм его действия позволяет надеяться, что он поможет и при других болезнях, где наблюдается избыточная активация комплемента, таких как боковой амиотрофический склероз, гломерулонефриты и другие.
Спустя буквально несколько месяцев был одобрен второй препарат против географической атрофии — РНК-аптамер аванцикаптад (avacincaptad pegol) компаний Astellas/Iveric. Он действует на другой белок системы комплемента — С5. Аванцикаптад стал вторым препаратом класса РНК-аптамеров, одобренным FDA. Предыдущий — пегаптаниб (pegaptanib, Pfizer/Eyetech) — был одобрен 19 лет назад, в 2004-м, для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации. Однако с тех пор препарат так и не смог завоевать значительную долю рынка.
Аптамеры считались перспективным классом препаратов в начале 2000-х благодаря кажущейся простоте разработки — они представляют собой одноцепочечную ДНК или РНК, которую с помощью скрининга подбирают таким образом, чтобы она избирательно связывалась с мишенью и, например, блокировала взаимодействие двух белков. Однако в целом они проиграли конкуренцию антителам, которых на рынке уже почти 200 штук. Время покажет, удастся ли новому аптамеру переломить тенденцию.
С5 — известная мишень. Антитело «Солирис» (экулизумаб) против белка комплемента С5 компании Alexion (приобретена AstraZeneca в 2020-м за 39 миллиардов долларов) было одобрено еще в 2007-м для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии и стало блокбастером, потом получило несколько одобрений по другим показаниям (однако именно при географической атрофии не показало эффективности). Позже Alexion выпустил улучшенный аналог «Солириса» — «Ультомирис» (равулизумаб). Компания ChemoCentryx (приобретена Amgen в 2022 году за 3,7 миллиардов) выпустила авакопан, низкомолекулярный ингибитор рецептора C5aR, против редкой болезни сосудов — АНЦА-ассоциированных васкулитов.
2023 год ознаменовался одобрением еще нескольких лекарств против комплемента: было одобрено одно антитело против белка C5 — позелимаб (pozelimab, Regeneron) против редкого генетического синдрома CHAPLE, который приводит к гиперактивации комплемента. А компания UCB добилась одобрения циклического пептида зилукоплана, который также связывается с С5, по показанию миастении гравис (аутоиммунное заболевание, приводящее к развитию мышечной слабости).
В 2023 году FDA одобрило и еще одно лекарство против пароксизмальной ночной гемоглобинурии, тоже подавляющее комплемент, — иптакопан компании Novartis.
Главные клинические и научные новости года
Терапию клетками CAR-T впервые стали применять против аутоиммунных заболеваний
Под конец года на одной из крупнейших конференций в США, съезде Американского гематологического общества, наделали шуму новости из области клеточной терапии аутоиммунных заболеваний. Терапия Т-клетками, или CAR-T терапия, уже стала стандартной в третьей линии лечения ряда лейкозов, лимфом и множественной миеломы (то есть она рекомендована в случае неуспешной химиотерапии и последующей неуспешной трансплантации костного мозга). Кроме того, терапия CAR-T показала преимущество перед трансплантацией костного мозга при В-клеточной лимфоме. Однако в онкологии за пределами болезней крови клетки CAR-T пока не демонстрировали достаточной эффективности и безопасности.
Так что новости о том, что они могут успешно использоваться при лечении аутоиммунных заболеваний, не только важные, но и с биологической точки зрения вполне ожидаемые: ведь модифицированные Т-клетки по своей природе способны эффективно уничтожать В-лимфоциты, в том числе те, что производят антитела, нападающие на собственные ткани человека.
В исследовании, о котором идет речь, участвовало 15 пациентов с пока неизлечимыми аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой (восемь человек), идиопатической воспалительной миопатией (три человека) и системным склерозом (четыре человека). После однократного введения CAR-T у всех наступило улучшение или полное исчезновение симптомов болезни. Все пациенты смогли перестать принимать иммуносупрессорные препараты. При этом половина пациентов прошли процедуру уже год или два назад, то есть времени для наблюдения было достаточно. О единичных случаях лечения аутоиммунных заболеваний с помощью CAR-T сообщали и раньше, но впервые исследование такого подхода было относительно длительным и большим.
Результаты впечатляют: пациенты, которые едва могли ходить, теперь бегают каждый день. Однако впереди еще длинный путь: предстоит доказать эффективность и безопасность такого метода на по-настоящему больших когортах пациентов при длительном наблюдении. Кроме того, перед введением CAR-Т пациенты проходят довольно тяжелую процедуру химиотерапии, чтобы обеспечить «приживление» новых клеток. Некоторые исследователи считают, что по крайней мере часть эффективности может объясняться тем, что при этом погибают аутоиммунные В-клетки. Тем временем многие CAR-T компании, до этого работавшие в области онкологии, запускают клинические программы по аутоиммунным заболеваниям.
Теперь расскажем о более фундаментальных исследованиях, которые пока не привели к появлению новых лекарств, но закладывают основу для этого в будущем.
Ученые составляют самую подробную карту мозга
Человеческий мозг — не только самый сложный орган в нашем организме, но и самый сложный объект из известных нам во вселенной. Мало того, что он состоит из примерно 86 миллиардов нейронов (и такого же количества вспомогательных клеток), так они еще связаны друг с другом десятками, иногда сотнями и тысячами связей, которые к тому же постоянно появляются и исчезают. Именно такая сложность затрудняет разработку лекарств против расстройств высшей нервной деятельности, не говоря уже о том, что нам пока недоступно понимание проблемы сознания.
Для того, чтобы как-то подобраться к решению этих проблем, учеными в США и ЕС в 2017 году был запущен проект по «переписи» и картированию всех клеток мозга. В 2023 году в журналах группы Science вышла 21 публикация о промежуточных результатах этих амбициозных усилий. Проект ставит перед собой несколько целей:
- картирование мозга человека и обезьян;
- анализ различий между ними;
- классификация нейронов по форме и функциям у человека и грызунов;
- изучение траекторий развития клеток на уровне отдельных нейронов.
Такой проект стал возможным только благодаря развитию современных методов работы с отдельными клетками, анализа ДНК и РНК, визуализации и, конечно, вычислительных методов.
Для определения типов клеток из 106 областей мозга было выделено более трех миллионов клеток, их РНК отсеквенирована (то есть определена последовательность нуклеотидов мРНК). Результатом стало выделение аж 3 313 типов нейронов, отнесенных к 461 категории. Для ученых стало сюрпризом то, что особенно разнообразны нейроны в глубоких, эволюционно древних структурах мозга — среднем мозге, стволе мозга, а вовсе не в передних долях, которые отвечают за высшую нервную деятельность.
Отдельная группа проекта занимается динамикой развития мозга, картируя мозг людей разных возрастов — от еще не рожденного плода до пожилых людей. Важную информацию также дает сравнение здорового и больного мозга. Исследование показывает, что определенные типы клеток и профили экспрессии белков ассоциированы с нейропсихиатрическими заболеваниями, такими как биполярное расстройство, депрессии, аутизм, шизофрения. Возможно, в будущем благодаря этой информации удастся подобраться к рациональной разработке лекарств против этих заболеваний.
Это не единственный проект по картированию мозга — в ЕС был запущен отдельный Human Brain Atlas, которому также удалось построить карту мозга, которую ученые называют Google Maps для мозга. Однако из-за организационных проблем его дальнейшая судьба под сомнением. Похожие проекты есть в Японии, Китае, Южной Корее и Австралии.
Работа над ними продолжается — так, у мышей обнаружено уже пять тысяч типов клеток, предположительно, у людей должно быть не меньше. Ученые подчеркивают, что это только начало, и сравнивают свою работу с «Геномом человека» — тот тоже не привел к немедленной трансформации медицины, но заложил важную основу, без которой теперь не обходится ни один проект по разработке лекарств.
Из клеток кожи были получены искусственные эмбрионы
Ученые сразу двух коллективов сообщили в 2023 году о похожих достижениях: им удалось из взрослых клеток человеческой кожи получить искусственные эмбрионоподобные структуры, которые во многих аспектах воспроизводят настоящий человеческий эмбрион. Пока эти модели не способны имплантироваться и превращаться в настоящие эмбрионы, но представляют собой полезный инструмент для изучения раннего развития, тестирования лекарств, а в будущем, возможно, смогут стать источником органов для трансплантации. Ближайшая задача исследователей — разобраться в деталях, по какой причине происходит отторжение имплантации эмбрионов при выкидыше.
Первая группа ученых из института Вейцмана (Реховот, Израиль) ранее уже провела похожие эксперименты с мышиными аналогами эмбрионов, а теперь опубликовала результаты исследований с человеческими клетками. Сначала ученые получили плюрипотентные клетки (они пробовали как брать клеточные линии, так и получать клетки из тканей взрослых людей). Затем были подготовлены клетки трех типов, соответствующие трем типам клеток в эмбрионе (эпибласт, гипобласт, трофобласт). Самое интересное, что клетки после смешивания безо всяких внешних воздействий и без дополнительной модификации к 14-му дню образовали структуры, которые наблюдаются у обычных эмбрионов, — амниотическую полость, желточный мешок и плаценту.
Эти клетки даже стали выделять гормон хорионический гонадотропин, по которому обычно диагностируют беременность. Правда, эффективность протокола все еще довольно низка — только в 1–1,5% случаев из клеток удалось получить развивающиеся эмбрионоподобные структуры.
Другой коллектив исследователей, из Университета Питтсбурга (Пенсильвания, США), также использовал для той же задачи взрослые клетки кожи, однако сначала из них получали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs) — по технологии, за которую в 2012 году была вручена Нобелевская премия. Затем iPSCs были модифицированы генетически. Исследователи не ставили целью воспроизвести органы настоящего эмбриона, поэтому их структуры не содержат плаценты и закрытого желточного мешка. Зато у них получилось создать в эмбриональных структурах островки кроветворения, которые начали производить клетки-предшественники для клеток костного мозга, эритроцитов и лимфоцитов. Такая модель позволит тестировать лекарства, изучать токсичность препаратов в отношении эмбрионального развития и отвечать на фундаментальные вопросы в области эритропоэза.
Искусственные эмбрионы — единственный способ «рассмотреть» раннее развитие эмбрионов человека. Исследования абортивного материала затруднены, так как трудно решаются вопросы согласия, доступности и свежести материала. С другой стороны, очевидно, что получение полноценных эмбрионов из клеток — вопрос времени, поэтому получение искусственных эмбрионов тоже ставит сложные этические вопросы. В США Национальные институты здоровья сейчас не финансируют разработки в области человеческих эмбрионов.
Найден способ управления клетками с помощью электричества
Уже довольно давно исследователи в качестве переключателей для генов научились использовать химические вещества и свет. Однако попытки создать надежный электрогенетический интерфейс до сих пор наталкивались на сложности: ненадежность, токсичность для клеток и сложность в реализации. И только в 2023 году ученым из Швейцарии удалось для решения важной практической задачи совместить эти разные миры: микроэлектронику и живую клетку.
В новой работе биологи из Швейцарской высшей технической школы Цюриха добились того, что простой источник постоянного тока смог включать в человеческих клетках выработку инсулина. Причем для его устойчивого синтеза в течение четырех часов было достаточно стимуляции источником тока на пять вольт (три батарейки ААА, или две плоские CR2032) в течение 15–20 секунд. Принцип работы «включателя» заключается в том, что при электрической стимуляции в клетках вырабатывались свободные формы кислорода, которые, в свою очередь, детектировались белками-сенсорами и запускали каскад реакций, приводящий к выработке инсулина.
В ходе эксперимента исследователи имплантировали мышам с моделью сахарного диабета 1-го типа генноинженерные клетки, способные продуцировать инсулин в ответ на электростимуляцию. Затем каждый день ученые стимулировали клетки электрическим током от батареек в течение 5–20 секунд и наблюдали нормализацию уровня инсулина и глюкозы в крови. Такая стимуляция не вызывала никаких нежелательных эффектов в окружающих тканях. Разумеется, это только демонстрация принципа, и помимо инсулина такой подход можно распространить на управляемый синтез почти любого белка в организме.
Отдел «Разбор»