В Великобритании одобрили первый в мире препарат на основе технологии редактирования генов CRISPR Он поможет пациентам с редкими заболеваниями крови
16 ноября британский медицинский регулятор MHRA выдал первое в мире одобрение терапии на основе генного редактирования CRISPR для лечения двух заболеваний — серповидноклеточной анемии и талассемии. Обе эти болезни связаны с недостаточностью гемоглобина и приводят к анемии, тромбообразованию и болезненным приступам, а их лечение подразумевает постоянные переливания крови, которые сами по себе плохо переносятся.
Новая терапия, разработанная биотехнологическими компаниями CRISPR Therapeutics (Швейцария) и Vertex (США), требует всего одного укола и дает надежду на излечение от этих тяжелых болезней. Как показали клинические исследования, спустя год после терапии у 28 из 29 пациентов с серповидноклеточной анемией прекратились болезненные кризисы, а у 39 из 42 пациентов с бета-талассемией отпала необходимость в переливаниях крови.
В отличие от «обычной» генной терапии, которая представлена на рынке уже несколько лет (например, известным препаратом «Золгенсма» для лечения спинальной мышечной атрофии), при генном редактировании происходит направленное изменение хромосомной ДНК, которое передается потомкам делящейся клетки. Ранее существовавшие методы генной терапии позволяли вводить в геном только ненаправленные изменения, что может быть очень небезопасным и не позволяет редактировать гены точно нацеленным образом.
Самое поразительное, что этот революционный метод изменения генома был открыт всего 11 лет назад основательницей CRISPR Therapeutics Эмманюэль Шарпантье и Дженнифер Дудной, которые в 2020 году получили за это Нобелевскую премию. Не так часто фундаментальные открытия настолько быстро воплощаются на практике. Возможно, CRISPR помогло партнерство с крупной, но динамичной бостонской компанией Vertex, заключенное в 2015 году.
Ряд компаний в области генного редактирования уже также начали клинические исследования (Beam, Intellia, Editas, Verve), а множество других пока испытывают свои технологии на животных. Некоторые из них используют CRISPR, но в разработке находятся и более новые, альтернативные методы изменения генома. Все эти виды терапии пока охватывают лечение редких заболеваний и потенциально помогут небольшому количеству пациентов.
Технология CRISPR все еще несовершенна с точки зрения и эффективности, и безопасности. Набор «посильных» ей заболеваний ограничен — в «базовой» версии она способна только разрезать геном, то есть «портить» имеющиеся гены, но не способна вводить или исправлять их (более новые технологии это умеют). Набор органов, подверженных терапии, пока ограничен доставкой «генных ножниц» в клетки: это печень, глаза и в меньшей степени мышцы.
В случае разработки CRISPR Therapeutics и Vertex инактивации подвергается ген BCL11A. Белок, кодируемый этим геном, препятствует транскрипции гена фетального гемоглобина, который работает как обычный гемоглобин, но после рождения человека перестает производиться. В итоге после генной терапии у пациентов начинает производиться фетальный гемоглобин, который берет на себя функции нарушенного гемоглобина.
Но самое главное ограничение — неточность терапии, которая приводит к потенциальным проблемам с безопасностью. Если CRISPR вырежет не тот фрагмент генома, который нужно, затронутые клетки в лучшем случае могут умереть, а в худшем — превратиться в раковые. CRISPR Therapeutics обходит это ограничение с помощью подхода ex vivo: клетки отбирают у пациента, редактируют в пробирке, потом строго отбирают только «правильные» — и вводят их обратно.
Хотя введение клеток происходит быстро, вся процедура лечения занимает довольно много времени — несколько месяцев. Дело в том, что перед введением пациенту необходимо пройти специальную подготовку, цель которой — снизить число неотредактированных клеток в костном мозге и дать отредактированным клеткам преимущество. Эта тяжелая процедура сродни противораковой химиотерапии, и после нее пациенту необходимо находиться в больнице, пока популяция клеток костного мозга не восстановится. Тем не менее это все равно более безопасная процедура, чем практикующаяся уже много лет трансплантация костного мозга от донора, которая к тому же далеко не всегда возможна — ведь подходящего донора может и не оказаться.
Компании, практикующие подход in vivo, когда терапия вводится прямо в организм, пока сильно отстают в разработке, потому что ученые и регуляторы очень осторожно подходят к таким экспериментам.
Особенно тщательно нужно контролировать редактирование клеток зародышевой линии — яйцеклеток и сперматозоидов, — потому что такое редактирование будут передано по наследству. Именно с таким редактированием был связан скандал 2018 года, когда китайский ученый Хэ Цзянькуй позволил родиться девочкам с геномом, отредактированным CRISPR. За то, что этот эксперимент был проведен с этическими нарушениями, ученый получил три года тюрьмы.
В США Управление по лекарствам и пищевым продуктам (FDA) рассмотрит заявку CRISPR Therapeutics по серповидноклеточной анемии 8 декабря 2023 года. Независимый консультационный комитет FDA в целом выразил положительное отношение к новому методу.
Остается вопрос долговременной безопасности такой терапии — ведь срок наблюдения еще довольно мал. Одобрение для таких экспериментальных видов терапии выдается на условиях последующего мониторинга: компания обязана наблюдать за пациентами не менее 15 лет, а лучше — в течение всей жизни пациентов.
Как и у других одобренных генных препаратов, цена новой терапии составит несколько миллионов долларов. Независимая организация ICER, проводящая оценку оправданной стоимости вмешательств, утверждает, что цена в два миллиона долларов будет выглядеть оправданной, учитывая нынешнюю стоимость лечения пациентов с такими тяжелыми заболеваниями. В то же время терапия по высокой цене недоступна большинству нуждающихся в мире. Так что одна из задач, над которой работает, в частности, Дженнифер Дудна, — снижение стоимости генной терапии.
Отдел «Разбор»