16 лет назад в MIT придумали конкурс для биохакеров — iGEM. В этом году на нем Россию впервые представляют сразу две команды Они будут бороться с гепатитом C и врожденными мутациями

С 13 по 22 ноября 2020 года проходит iGEM — престижный мировой конкурс по генной инженерии и биотехнологиям. Это не конкурс знаний, а состязание живых проектов, где студенты, школьники и выпускники вузов работают с генами, молекулярными комплексами и клетками. Среди множества команд из разных стран в этом году есть и две российские. Само участие может оказаться хорошим показателем: по тому, как часто представители определенной страны выступают на iGEM, можно косвенно судить, кто в будущем рассчитывает на лидерство в области биотехнологий. Конкурс проходит уже в 16-й раз, до 2017 года россияне появлялись на нем лишь однажды, зато нынешнее с тех пор выступление — уже третье. Правда, не факт, что уникальный опыт участия в iGEM может скоро пригодиться его российским участникам в самой России.

Что такое iGEM

Оксфорд, Гарвард, Принстон, Стэнфорд, Йель. Калифорнийский и Массачусетский технологические институты, Чикагский университет, Королевский колледж Лондона, Федеральная политехническая школа Лозанны, Калифорнийский университет в Сан-Диего. Продолжать можно долго, но список занял бы весь объем статьи: в iGEM регулярно участвуют почти все ведущие вузы мира.

В 2020 году конкурс проводится в шестнадцатый раз. Он вырос из проектного класса в Массачусетском технологическом институте (MIT), и на первое соревнование явились три десятка студентов из пяти американских университетов. Тогда они легко разместились в небольшой аудитории. В 2019-м iGEM собрал свыше шести тысяч участников, приехали 353 команды со всего мира, и в просторном зале конференц-центра имени Джона Б. Хайнса в Бостоне им уже тесно — со следующего года, если условия позволят проводить оффлайновые мероприятия, конкурс переедет в Париж. 

Причины такого взлета iGEM разнообразны, но главных, пожалуй, две. Первая — организаторы нашли интересную схему, соединив формат студенческих олимпиад с конкурсом бизнес-планов. В начале года студенты собирают команду, затем вместе работают в лаборатории с генетическими «деталями», которые им высылает iGEM. Конкурсанты должны, применив принципы биоинженерии и синтетической биологии, получить практическое решение для реального мира — медицины, сельского хозяйства, химической промышленности и так далее. И они не сидят в лаборатории все время, они идут к экспертам, потребителям, регуляторам, выясняют спрос, законы, требования безопасности, этики и корректируют свой проект, ищут инвесторов. По сути, учатся создавать стартап. 

Кроме того, успеху конкурса способствует и рост всей области биоинженерных исследований. Они стали набирать ход в нулевых, а в начале 2010-х ученые показали, что бактериальную систему CRISPR/Cas9 можно запрограммировать на разрезание участков изолированной ДНК.

Появился очень удобный и точный инструмент для работы с генами, а главные авторы открытия недавно удостоились за него Нобелевской премии. Как говорит «Медузе» Денис Ребриков, проректор по научной работе РНИМУ им. Н. И. Пирогова, «сегодня в науке мейнстрим — биология, а внутри биологии мейнстрим — генетика. Генетика как новая ядерная физика или новая нефть, туда надо заходить, потому что страна должна иметь компетенции в этой области». 

В России iGEM долго игнорировали: с 2007 года, когда россияне выступили на нем впервые, это всего лишь четвертый конкурс с их участием. Для сравнения, три команды заявил Сингапур в одном лишь 2018 году, а участие за все годы, например, Турции, далеко не лидера, измеряется полусотней команд. В 2020 году по понятным причинам мероприятие вынужденно проходит онлайн, без традиционного сбора в Бостоне — и как раз на нем впервые будут соревноваться сразу две команды из России. 

Охотники за вирусами и мутациями

Студенты МГУ им. Ломоносова разработали для конкурса портативное устройство HaploSense, в котором CRISPR—Cas9 используется, чтобы обнаруживать генотипы вируса гепатита С. Разные варианты вируса требуют разного лечения, и точность, с которой вы ловите тот или иной генотип, может спасти больного. По оценкам Всемирной организации здравоохранения 71 миллион человек во всем мире хронически инфицирован вирусом гепатита С, и он уносит до 400 тысяч жизней ежегодно. Ущерб, который наносит этот вирус, настолько значителен, что за его открытие присуждена Нобелевская премия по медицине за 2020 год. Как считает Элли Барнс (Ellie Barnes) из Оксфордского университета, коварство вируса гепатита С в том, что он «в десять раз более разнообразен, чем ВИЧ, и бесконечно более разнообразен, чем SARS-CoV-2». 

Система CRISPR—Cas9 позаимствована у бактерий: по фрагменту РНК белок Cas9 находит место в геноме, где нужно сделать разрез. Российские студенты используют это свойство, но не для расщепления ДНК, а чтобы искать нужные типы вируса. К белкам Cas9 «пришили» куски другого белка, которые по-отдельности не работают, но когда оказываются рядом, то запускают химическую реакцию. Если в растворе содержится вирус, Cas9 сводит такие сплит-белки в одном месте вирусного генома, и цвет раствора меняется. 

«Сначала хотели создать тест на коронавирус», — говорит «Медузе» Алексей Шайтан, ведущий научный сотрудник кафедры биоинженерии Биологического факультета МГУ, работавший в жюри в 2019 году; в 2020-м он уже не судья, а научный руководитель команды МГУ. «Ребята ходили к врачам, на их вопросы ответил главный эпидемиолог Минздрава РФ. Мы поняли, что по короне у медиков данных пока не хватает, — объясняет Шайтан, — а вот по гепатиту С четко известны генотипы и есть подходящая им терапия. Системы CRISPR—Cas9 чувствительны к малым вариациям вплоть до единичных нуклеотидных замен, для лечения гепатита С это очень важно».

Другая команда, студенты из РНИМУ Пирогова, вышли на конкурс с проектом, который должен не столько помочь лечить заболевания, сколько их не допустить. Те болезни, что связаны с поломкой конкретного гена — например, муковисцидоз или тугоухость — можно отследить еще на стадии эмбриона или даже до рождения ребенка, просто взглянув на гены родителей. Комбинаторика полового размножения предсказывает, что гены редких заболеваний не такие уж редкие: если на пять тысяч новорожденных приходится один глухой ребенок, то носителем вредной мутации будет каждый тридцатый житель планеты. Такие люди отлично слышат, поскольку в ДНК работает второй вариант гена, но если они встретятся и решат завести семью, их ребенок с вероятностью 0,25 родится глухим. 

 «Мы придумали концепцию: «Второй медицинский — самый здоровый вуз в следующих поколениях» — говорит «Медузе» Денис Ребриков, научный руководитель команды «Пироговки». ­— «Студенты у нас часто образуют семьи. Увидев мутации в генах с помощью скрининга, мы информируем их о риске, связанном с конкретными заболеваниями. Заводить детей паре с мутациями в ДНК желательно через процедуру ЭКО. За месяц мы собрали порядка тысячи желающих поучаствовать в программе, это даже превысило наши технические возможности». 

В свободное от учебы время студенты проводили генотипирование по собранным образцам слюны. Они завели базу генетических паспортов с QR-кодом и сделали мобильное приложение: наведя смартфон на QR-код, можно сразу узнать, насколько ваши гены совместимы с генами потенциального партнера. Стоит отметить, что в прошлом году известный гарвардский биолог Джордж Чёрч рассказал о стартапе со своим участием, где планировали реализовать очень сходную идею «парного» генетического анализа в приложении для телефона. На исследователя сразу же обрушились упреки со стороны тех, кто посчитал такой анализ возрождением евгеники. Хотя сама по себе практика анализа генома при семейной консультации далеко не нова, коллеги Чёрча планировали уместить ее в софт для знакомств. В приложении команды iGEM таких функций нет — участники самостоятельно решают, чей геном они хотят проверить на «совместимость».

Почему iGEM стал таким популярным конкурсом? 

Генная инженерия и синтетическая биология обещают изменить мир, но для мира важно, как это будет происходить. Философия iGEM противостоит подходу, принятому в биотехе и фарминдустрии с их закрытостью и патентами — конкурс продвигает философию открытого программного кода. Том Найт и Рэнди Реттберг, родоначальники iGEM, сами были инженерами-электротехниками и участвовали в разработке сети ARPAnet, предшественника интернета. В начале 2000-х они выдвинули идею: проектировать биологические системы, используя те же методы, которые обычно используют при проектировании компьютерных систем.

«Они решили привнести в биологию тип мышления инженера, — говорит Шайтан. — Это прослеживается и в концепции «био-кирпичей» (BioBricks), из которых можно собирать генетические схемы, и в отношении iGEM к интеллектуальной собственности: BioBricks доступны всем, и с каждым годом репозиторий растет, причем силами самих участников». Шайтан проводит параллель с революцией программного обеспечения с открытым кодом, когда программы или базы данных стали разрабатывать сообща тысячи программистов по всему миру: «Инженерные технологии уже достигли серьезного уровня. Мы можем создать чип, в котором триллион транзисторов и который хранит терабайт данных. В бактерии E. сoli всего пять миллионов белковых молекул и пять мегабайт информации, и в сложности наших артефактов мы, казалось бы, ее превосходим. Но то, что мы делаем в биологии, не очень системно. Мы пока не понимаем, как применять там инженерные подходы». 

iGEM побуждает биологов мыслить как инженеры. Сегодня коллектив из тысяч разработчиков может спроектировать коллайдер, но биологи пока не знают, как организовать работу тысяч специалистов, например, вокруг проекта по моделированию клетки. Такое знание может стать ключом к более полному и глубокому пониманию живых систем.

Рэнди Реттберг, выступая на iGEM 2019, обратил внимание вот на что: сперва люди обуздали энергию, создав паровые двигатели, заводы и атомные станции; затем наступила эра информационных технологий, и они научились работать с данными. Теперь задача — научиться программировать материю на молекулярном уровне. Живые клетки делают это несравненно лучше, чем современные ученые. Они владеют секретом самосборки, умеют восстанавливаться, и они энергоэффективны. Природа изобрела мощный набор инструментов, и инженерная биология могла бы их позаимствовать. Тогда технологии станут на порядки более чистыми, точными и надежными. iGEM дает практику такого мышления. 

После конкурса: что дальше?

В прошлом году Елена Красильникова прилетела на iGEM в Бостон в качестве консультанта команды МГУ. Она руководит проектным офисом «Редкие (орфанные) болезни» Национального НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко и работает над созданием Дорожной карты по редким болезням, связанным с поломками в генах. «Я посмотрела, какого уровня проекты там представляют. — говорит «Медузе» Красильникова. — Мы как будто с букварем приехали туда, где читают Достоевского». 

На iGEM часто побеждают проекты, заявленные в прошлые годы — правила это разрешают. На мероприятие приходят инвесторы и ученые мирового уровня — тот же Джордж Чёрч или Джеймс Коллинз. Они читают лекции, слушают выступления участников, дают им советы. Пройти через iGEM — значит наработать целый комплекс умений, знаний и связей. Но дальше встает вопрос — где их затем применить?

В апреле 2019 года правительство России утвердило Федеральную научно-техническую программу развития генетических технологий на 2019–2027 годы. По словам Дениса Ребрикова, генетику, как приоритетное направление, сейчас финансируют лучше, чем другие области биологии. Однако, как признает Красильникова, «у нас очень большой разрыв между программами, которые пишутся, обещаниями которые даются, и реальной жизнью, которой мы живем». В стране почти не развивается медико-генетическое консультирование, где востребованы генетики, а российские биотех-компании не готовы вкладываться в инфраструктуру, обучать врачей и искать пациентов. 

«Влияние врача-генетика на медицину в целом растет, — продолжает Красильникова. — Скажем, появляется терапия, которая на уровне ДНК пытается решать проблему онкологических заболеваний. Но применение подобных технологий все еще не отрегулировано, и наш бизнес идет по пути наименьшего сопротивления, продавая био-аналоги и дженерики. У производителей нет цели и амбиций делать уникальный продукт, на который будет спрос во всем мире».

Антон Гопка, венчурный инвестор и декан факультета технологического менеджмента и инноваций Университета ИТМО, подтверждает: для биотеха и инженерной биологии внутренний рынок мал, инвестиции не окупятся, поэтому единственный шанс — выходить на мировой. Но мешает, например, фактический запрет на ГМО-технологии для растений в России. Есть и более фундаментальная проблема: корпорации не инвестируют в проекты на ранней стадии, а для развития стартапов нет венчурной среды. «Институты развития ориентированы, главным образом, на информационные технологии, хотя у нас, пожалуй, больше шансов в глубоких технологиях (Deep-Tech), связанных с биологией и медициной. — объясняет Гопка. — Деньги там требуются относительно небольшие, и работать даже на американском рынке вполне реально. Но последние годы мы все больше замыкаемся на себе». 

Студенты с образованием в биотехе, да еще и «прокачанные» опытом участия в iGEM, рискуют оказаться в России в пустоте. Гопка и Ребриков настаивают, что задача вуза — готовить специалистов мирового уровня; если наша экономика их не востребует, они легко найдут себя там, где генетика и инженерная биология на подъеме. Так нужно ли российским студентам участвовать в iGEM? Ребриков и Шайтан за три года подготовили уже по две команды, и их мнения разнятся. Денис настроен нейтрально: это полезно участникам, но нет задачи заявляться на конкурс во что бы то ни стало. Алексей собирается консультировать команды и в 2021 году, и хотел бы развивать сообщество вокруг iGEM. По его словам, участие дает ценный опыт проектной работы в команде, где могут собираться студенты из разных факультетов и вузов.

США ежегодно отправляют на iGEM десятки команд, Китай заявляет за сотню. Сколько будет приемлемо для России, зависит от того, какое будущее ждет ее экономику — нужны ли стране свои разработки в области медицины, генетики и биоинженерии. «Пока картинка не складывается, — признает Елена Красильникова. — Хотелось бы, чтобы участие в конкурсе имело логическое продолжение. Чтобы iGEM не остался лишь приключением в жизни активных ребят, и у них было где в России применить то самое инженерное мышление».