Перейти к материалам
разбор

Месяц хороших новостей о лекарствах против ковида продолжается. Паксловид от компании Pfizer на 90% уменьшает вероятность госпитализации Когда новые лекарства могут появиться в России?

Источник: Meduza
Noam Galai / Getty Images

В прошлую пятницу, 5 ноября, компания Pfizer представила предварительные результаты испытаний нового антивирусного препарата паксловид против инфекции SARS-CoV-2. В исследовании, которое прошло настолько хорошо, что завершились досрочно, препарат на основе ингибиторов протеаз показал неожиданно высокую эффективность: риск госпитализации у принимавших таблетки снижался почти в 10 раз по сравнению с группой плацебо. Паксловид оказался даже более эффективным, чем молнупиравир компании MSD / Merck & Cо., об успешных результатах испытаний которого стало известно месяц назад. «Медуза» объясняет, чем отличаются два препарата, как они работают — и насколько они безопасны. И главное: когда они могут появиться в России.

Результаты испытаний нового препарата пока доступны лишь в форме пресс-релиза, опубликованного Pfizer 5 ноября. Независимого рецензирования, необходимого для публикации в научном журнале, они не проходили. И, конечно, результатам испытаний пока не дали оценку специалисты Управления по контролю качества продуктов питания и лекарств (FDA), которые занимаются регистрацией лекарственных средств в США. Судя по тому, что компания обещает подготовить документы насколько это возможно быстро, эксперты смогут рассмотреть вопрос экстренной регистрации (EUA), видимо, в течение ближайших месяца-двух. Тем не менее, судя по отзывам независимых экспертов (1, 2, 3), объявленные результаты выглядят весьма убедительно и не вызывают особых сомнений в достоверности.

Никакого другого эффективного лечения раньше не было?

Эпидемия коронавируса случилась так внезапно, что человечество оказалось лицом к лицу с новым вирусом, не имея не только вакцин, но и эффективных лекарств против него. И если сейчас одобренных хотя бы в одной стране вакцин насчитывается целых 24 штуки, то с лекарственными препаратами ситуация обстоит гораздо хуже.

Фактически никакой специфической антивирусной терапии против SARS-CoV-2 до сих пор нет — за исключением, может быть, терапии моноклональными антителами. На такую терапию поначалу возлагались большие надежды. Например, на препарат REGEN-COV (известный тем, что он применялся при лечении Дональда Трампа). Однако при ограниченной эффективности терапия моноклональными антителами остается дорогостоящей, требует внутривенного или подкожного введения препарата и рекомендуется к применению только в экстренных случаях. Ранее многие эксперты также возлагали надежды на низкомолекулярный ингибитор вирусной РНК-полимеразы ремдесивир, однако и он оказался практически не эффективным против коронавируса (хотя и продолжает рекомендоваться для отдельных тяжелых пациентов).

Как было устроено исследование?

Новый препарат, получивший название паксловид (PAXLOVID), содержит в себе два действующих вещества, подавляющих размножение вируса: ингибитор протеазы коронавируса под техническим названием PF-07321332 и его «усилитель» — хорошо известный антиретровирусный препарат ритонавир.

Об уровне уверенности разработчиков в успехе говорит тот факт, что исследование было прекращено досрочно еще до того, как удалось набрать изначально запланированные три тысячи добровольцев. По предварительным данным, собранным уже к 29 сентября, с вероятностью более 99,99% паксловид был более эффективен, чем плацебо (p < 0,0001). Когда это стало ясно, дальнейший набор участников был прекращен и компания начала подготовку документов на регистрацию.

К этому моменту уже имелись данные по 1219 добровольцам из стран Северной и Южной Америки, Европы, Африки и Азии. В исследовании участвовали в том числе и россияне. Тем не менее основная часть участников (45%) была из США, где, видимо, препарат имеет максимальные шансы на регистрацию первым.

Испытания проводилось стандартным методом двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Участники испытаний получали паксловид или плацебо каждые 12 часов в течение пяти дней. Все добровольцы при этом должны были удовлетворять ряду критериев:

  • между заражением коронавирусом и началом исследования должно было пройти не больше пяти дней;
  • добровольцы должны были иметь симптомы заражения в легкой или средней, но не тяжелой форме;
  • в данном варианте исследования (EPIC-SR) участвовали лишь те, у кого изначально был высокий риск осложнений. Например, люди с диабетом или ожирением.

Испытание на людях с высоким риском проходило в двух вариантах, которые отличались сроками начала приема препарата или плацебо. В одном случае пациенты начинали принимать паксловид или плацебо на третий день после появления симптомов, в другом — лишь на пятый день.

В ближайшем будущем ожидаются результаты еще двух аналогичных испытаний паксловида:

  • исследование на добровольцах без повышенных рисков осложнений (EPIC-SR);
  • и профилактическое — для тех, кто не болеет сам, но при этом живет с инфицированным человеком (EPIC-PEP).

Они стартовали одним и двумя месяцами позже.

Каковы результаты испытаний?

Уже ясно, что результаты испытаний — при условии, конечно, что они подтвердятся при независимой экспертизе, — выглядят очень обнадеживающе.

В первой группе (той, что начала принимать препарат через три дня после появления симптомов) лишь три из 389 (0,8%) пациентов были госпитализированы в течение 28 дней, и ни один из них не умер. При этом среди принимавших плацебо были госпитализированы 27 из 385 (7,0%), семь из которых затем умерли. Это эквивалентно снижению риска госпитализации при приеме препарата на 89%.

Результаты для второй группы, начавшей принимать паксловид через пять дней после появления симптомов, были похожи на предыдущие. Так, среди принимавших препарат были госпитализированы всего шесть из 607 (1,0%), и в этом случае также не было ни одного летального исхода. В группе плацебо при этом были госпитализированы 41 из 612 (6,7%) человек с последующими 10 летальными исходами (эффективность 85,2%).

В целом эффективность паксловида для предотвращения госпитализации или смерти оказалась гораздо выше эффективности молнупиравира компании MSD/Merck, о котором мы недавно писали. Его эффективность против госпитализации составила около 50%.

Подробнее о молнупиравире мы уже писали

Похоже, наконец найдено вещество, которое умеет бороться с коронавирусом Молнупиравир мешает вирусу размножаться и в два раза снижает риск госпитализации зараженных людей

Подробнее о молнупиравире мы уже писали

Похоже, наконец найдено вещество, которое умеет бороться с коронавирусом Молнупиравир мешает вирусу размножаться и в два раза снижает риск госпитализации зараженных людей

Эффективность препарата зависит от того, на каком сроке был начат его прием. Результаты для пациентов, начавших прием через пять дней после появления симптомов, были незначительно, но все-таки хуже, чем для пациентов, начавших прием через три дня после появления симптомов. Вероятно, препарат работает только на ранних стадиях заболевания, и начинать принимать его нужно как можно раньше.

Как работает паксловид — и чем он отличается от молнупиравира?

Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо напомнить об одной интересной особенности размножения SARS-CoV-2.

После проникновения вируса в клетку его РНК связывается с рибосомами, которые начинают синтезировать закодированные в вирусной РНК белки. Первыми производятся те белки, что необходимы для размножения, а именно pp1ab (7096 аминокислот) и pp1a (4405 аминокислот) — это две очень большие (по вирусным меркам, конечно) молекулы. Эти длинные белки-предшественники работают, только когда разрезаны на более короткие фрагменты. Разрезает их именно та самая протеаза, которую и блокирует PF-07321332.

Протеаза на самом деле является не какой-то внешней молекулой — она сама входит в состав этих длинных белков-заготовок pp1ab и pp1a как отдельная функциональная единица. Другими словами, в начале процесса заражения синтезированная рибосомами протеаза вырезает из белка-заготовки саму себя, ну а следом высвобождает и другие функциональные фрагменты. Среди них есть и РНК-зависимая РНК-полимераза — та молекулярная машина, которая непосредственно обеспечивает удвоение вирусного генома. Именно ее блокирует молнупиравир.

То есть ингибитор PF-07321332 в составе паксловида, как и молнупиравир, препятствует репликации вируса. Но происходит это еще на более ранней стадии. Паксловид не «выключает» вирусную РНК-полимеразу, как молнупиравир, он вообще не дает ей появиться в клетке.

Если проводить аналогию с боевыми действиями, то молнупиравир уничтожает вражеский танк, а паксловид разрушает танковый завод.

Насколько безопасен новый препарат?

Если говорить о краткосрочной безопасности, то по результатам клинического исследования серьезных нежелательных явлений у паксловида обнаружено не было. Частота «побочек» у двух групп была практически одинаковой: 19% у тех, кто принимал паксловид, и 21% у тех, кому досталось плацебо. Эти оценки получены при наблюдении в течение 28 дней за 1881 добровольцем (в исследование безопасности было включено больше людей, чем в исследование эффективности).

Что же касается возможной долговременной безопасности, то здесь дела обстоят даже лучше, чем с молнупиравиром. Дело в том, что молнупиравир встраивается в РНК вируса благодаря работе вирусной РНК-полимеразы. И пусть эта полимераза существенно отличается от полимераз человека, опасность включения молнупиравира в человеческий геном все же существует. Это, в свою очередь, может стимулировать возникновение мутаций и онкогенез.

Мутагенный эффект продуктов метаболизма молнупиравира, например, был продемонстрирован недавно на культурах клеток. Разработчики молнупиравира, конечно, в курсе такого риска, однако уверяют, что в их исследованиях ни мутагенных, ни генотоксичных эффектов у препарата обнаружено не было — об этом прямо заявил Дин Ли, глава отдела исследований и развития MSD/Merck, слова которого приводит американское медицинское издание Stat News.

Паксловид выгодно отличается тем, что никак не должен влиять ни на ДНК, ни на РНК человека, поскольку взаимодействует с вирусным белком протеазой, которая с РНК или ДНК не связана. Конечно, в клетках человеческого организма присутствуют свои собственные протеазы, но они в общем сильно отличаются от вирусных. Поэтому нет никаких оснований полагать, что компоненты паксловида будут заодно блокировать и их.

Несмотря на воодушевляющие предварительные результаты исследований и оптимистичные пресс-релизы, судить о новых препаратах с большей долей уверенности можно будет только после экспертизы, в ходе которой независимым специалистам FDA предстоит перепроверить результаты, полученные разработчиками.

Эрик Тополь приводит таблицу сравнения двух препаратов. «Появляющиеся антиковидные таблетки, которые убедительно обещают помочь нам победить пандемию»

Когда молнупиравир и паксловид могут появиться в России и сколько они могут стоить?

Мы не знаем.

Хорошие новости заключаются в том, что испытания обоих проходили в том числе и при российских клиниках (здесь молнупиравир и паксловид в ГРЛС). Само по себе это существенно увеличивает шансы на то, что российские пациенты смогут их в какой-то момент получить: во-первых, проведение местных клинических исследований показывает заинтересованность разработчиков в локализации, во-вторых, участие в международных испытаниях позволяет избежать необходимости запускать российские испытания с нуля (с весны 2020 года препарат можно зарегистрировать и без местных испытаний — но лишь теоретически и при большом желании Минздрава).

Но даже проведение успешных испытаний, конечно, не гарантирует регистрацию — можно вспомнить пример компании «Петровакс», которой так и не удалось зарегистрировать векторную вакцину «Конвиденция», несмотря на то, что в мире ее уже давно применяют, а российские испытания были завершены еще в конце 2020 года.

Стоимость препаратов в России оценить очень сложно. На данный момент благодаря источнику The New York Times известно лишь то, что США планируют закупать оба препарата у производителей по 700 долларов за курс терапии.

О том, велики ли шансы на появление паксловида и молнупиравира на российском рынке и сколько они могут в итоге стоить, «Медуза» спросила независимого эксперта Илью Ясного и российских представителей фармгигантов Pfizer и MSD/Merck.

Тимур Алхасов

исполнительный директор по развитию бизнеса и внешним связям компании MSD (разрабатывает молнупиравир)

Мы стремимся сделать все возможное, чтобы обеспечить своевременный доступ пациентов во всем мире к этому препарату. В настоящий момент в ряде стран, в том числе и в России, мы работаем с регулирующими органами, чтобы в максимально сжатые сроки зарегистрировать лекарственный препарат согласно действующему законодательству. Формирование цены будет осуществляться на основании глобальной стратегии дифференцированного ценообразования, базируясь на установленном Всемирным банком принципе классификации стран по уровню дохода. В настоящий момент цена не установлена.

К концу 2021 года мы планируем произвести 10 миллионов курсов лечения (из расчета дозировки 800 миллиграммов каждые 12 часов в течение пяти дней). При этом в 2022 году мы планируем произвести не менее 20 миллионов курсов. Количество препарата, которое мы будем поставлять в конкретную страну, будет зависеть от сроков одобрения регулирующих органов, а также от условий договора купли-продажи для этой страны.

Эрик Патруйярд

генеральный директор Pfizer в России и Беларуси (разрабатывает паксловид)

Предоставление локальных клинических данных является обязательным условием для регистрации лекарственных препаратов на территории РФ. Компания Pfizer осуществляет одну из крупнейших и наиболее комплексных программ клинических испытаний перорального противовирусного препарата для потенциального лечения COVID-19. Мы проводим три продолжающихся глобальных исследования фазы 2/3 с участием почти семи тысяч предполагаемых участников в исследовательских центрах разных стран мира, включая Российскую Федерацию. <…>

Полученные результаты свидетельствуют о том, что пероральный противовирусный препарат, в случае его одобрения регулирующими органами, потенциально способен спасти жизни пациентов, снизив тяжесть течения заболевания COVID-19, и, предположительно, предотвратить до девяти из десяти случаев госпитализации. Основываясь на полученных положительных результатах и итогах переговоров с Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и независимым Комитетом по мониторингу данных безопасности и эффективности (DMC), мы планируем как можно скорее представить эти данные в рамках текущего периодического представления заявок для экстренного разрешения на применение препарата, за которым последуют заявки на регистрацию в других странах.

Компания Pfizer стремится к обеспечению равного доступа к препарату PF-07321332 + ритонавир для всех, ставя перед собой цель поставлять безопасные и эффективные противовирусные препараты в кратчайшие сроки.

Илья Ясный

руководитель научной экспертизы Inbio Ventures

Если Pfizer все-таки имеет желание выйти на российский рынок, здесь есть два варианта. Первый — когда компания самостоятельно подает досье и начинает продажу сама, от имени своего местного юридического лица. Либо второй вариант — когда компания заключает договор о сотрудничестве с какой-нибудь местной фармой, например с тем же «Фармстандартом», с которым у него уже до этого были и лицензионные соглашения. Это накатанная дорожка и обычный бизнес-кейс для «Фармстандарта». Если там захотят этим заниматься, то тут никаких преград не будет, вряд ли «Фармстандарту» будут мешать какие-то другие игроки. Я думаю, что если будет желание со стороны «Фармстандарта», то попадание этого препарата в Россию очень вероятно.

Мне ничего не известно о том, что Pfizer в России вставляли палки в колеса в плане регистрации вакцины. Но вообще, здесь возможно всякое: поскольку процесс регистрации препаратов у нас на редкость непрозрачный, мы можем даже и не узнать о том факте, что компания подавала досье, а затем, например, ей отказали или просто притормозили регистрацию. Здесь можно только гадать.

«Медуза». Работаем 24/7. И только в интересах читателей Нам срочно нужна ваша поддержка

Дмитрий Равчеев и Александр Ершов