Почему у одних людей возникает алкогольная зависимость, а у других — нет? Опыты на мышах показали, что некоторые просто предрасположены к такому поведению

Ученые из Массачусетского технологического института обнаружили физиологический механизм, благодаря которому можно объяснить разницу в отношении к алкоголю у разных людей. Работа основана на экспериментах с мышами, и ее применимость для людей еще предстоит доказать, однако предварительные данные говорят, что все дело в строении мозга. А именно — в том, как связаны его области, принимающие решения, с отделами системы наказаний. Если эта связь слишком слаба, употребление алкоголя становится проблемой. Новая работа не отвечает на все вопросы о действии алкоголя на мозг, но проливает свет на один из механизмов возникновения зависимости.

Мышам давали горький алкоголь, чтобы определить тех, кто пьет больше разумного

Главная задача, которую ставили себе авторы новой работы, заключалась в том, чтобы объяснить разницу в реакции людей на алкоголь. Ведь несмотря на то, что в течение жизни с ним так или иначе сталкивается около 80% людей (данные по США), только малая часть — около 30 процентов — начинает злоупотреблять алкоголем.

Под «злоупотреблением» биологи имеют в виду вполне определенную вещь, не связанную с объемом или частотой употребления этанола. Вслед за медиками, разработавшими Диагностическое руководство по психическим расстройствам (DSM-5), исследователи решили считать злоупотреблением ситуацию, когда человек продолжает пить, несмотря на вполне осознаваемые вредные последствия.

Поскольку исследование проводилось не на людях, а на мышах, для моделирования этого «осознаваемого» воздействия авторам пришлось придумать необычную схему эксперимента. Мыши пили не только раствор этилового спирта, но раствор с добавлением горького на вкус хинина.

Вкратце эксперимент выглядел так. Сначала мышей приучали реагировать на звуковой сигнал — после него им давали сладкий раствор сахара через трубочку. Затем по тому же сигналу мышам в течение пяти дней поступал вместо сахара 15-процентный раствор этанола. После этого следовал период «запойного питья», когда безо всякого сигнала грызунам, привыкшим к алкоголю, в течение двух недель свободно был доступен этанол в неограниченных количествах.

Однако главная часть эксперимента начиналась сразу после этих подготовительных этапов. Алкоголь мышам вновь давали только по сигналу, но на этот раз к разбавленному этанолу был подмешан хинин — горькое вещество, которое должно было служить безусловным отрицательным стимулом и отвратить мышей от дальнейшего употребления алкоголя.

Кстати говоря, когда ученые заменили хинин на другие отрицательные стимулы — например, слабый удар током, — на результаты эксперимента это никак не повлияло. Так что можно считать, что хинин для мышей был вполне адекватной заменой похмелья или других отрицательных последствий алкоголизма, известных и человеку.

Разные животные реагировали на алкоголь по-разному. Какие-то мыши прекратили принимать раствор спирта еще на «запойной» стадии (исследователи отнесли к категории «непьющих») — он был им просто не интересен. Другие («пьющие») некоторое время продолжали употреблять алкоголь, но как только к раствору добавили горькое вещество, пить его мыши быстро перестали. Однако некоторое количество животных («зависимые» или compulsive drinkers — в оригинальной терминологии авторов) тянулись к трубочке с этанолом даже тогда, когда он был смешан с хинином или его употребление сопровождалось ударом тока.

Ученые смогли определить склонных к зависимости мышей еще на подготовительной стадии эксперимента — по строению мозга

Самый неожиданный результат новой работы (и главное достижение авторов) заключается в том, что они смогли предсказать, в какую группу попадет та или иная мышь, уже на первой стадии эксперимента — до введения отрицательных стимулов. И предсказание было основано на том, как связаны друг с другом две конкретные области головного мозга: префронтальная кора, которую обычно называют зоной анализа обстановки и принятия решений, и одна из подкорковых областей среднего мозга, которая, как известно из других экспериментов, связана с возникновением боли и обработкой отрицательных стимулов.

Обнаружить связь между довольно отдаленными областями мозга и использовать ее для предсказания будущих наклонностей разных мышей оказалось возможным благодаря двум мощным методам современной нейробиологии. Во-первых, ученые использовали флюоресцентные белки, которые светятся при возбуждении нейронов и позволяют в буквальном смысле видеть, какие области мозга реагируют на появление этанола в организме. Во-вторых, ученые применили оптогенетику — технику, которая за счет подачи света в мозг позволяет принудительно задействовать определенные нейроны (например те, которые возбуждались в начале эксперимента — при подаче алкоголя по сигналу).

Сочетание этих двух методов позволило нарисовать следующую картину происходящего. Мозг разных животных по какой-то причине (ее установить еще только предстоит) по-разному устроен в части связи между корковыми центрами принятия решения и подкорковыми центрами боли и отрицательных стимулов. У одних животных первые действуют на вторые скорее возбуждающе, у других, наоборот — тормозят их работу.

Увидеть разницу между разными животными можно уже при первом воздействии алкоголя на организм, который сопровождается с применением легкого отрицательного стимула. И эта первая реакция довольно красноречива: она позволяет с высокой точностью предсказать, станет ли животное зависимым от алкоголя или нет. Если центры боли при этом в достаточной степени возбуждаются, то скорее всего зависимость не возникнет. Последствия (горечь, ток и т. д.) будут в таком случае слишком сильными факторами, чтобы продолжать пить этанол и не обращать на них внимания. Если же связь слишком слаба, то и последствия животным ощущаются не так хорошо, — а значит вероятность развития зависимости оказывается очень высокой.

Это удалось дополнительно проверить с помощью оптогенетики. Когда ученые искусственно (с помощью подаваемых в мозг вспышек света) тормозили реакцию «центра неудовольствия», пока мышь пила этанол, животное потом часто не могло остановиться и начинало вести себя как зависимое. И наоборот: возбуждение этого центра у мышей из группы зависимых выводило их из этого состояния.

Интересно, что возможность предсказания отдаленных последствий в самом начале эксперимента обязательно требует того самого «запойного» периода, когда животные могут получать неограниченное количество разбавленного этанола. Видимо, в этот момент с осью передачи информации между двумя центрами мозга происходит что-то важное, что способствует закреплению существующего положения, но что именно — пока установить не удалось.

Помимо ответа на этот вопрос, есть множество других неясностей, связанных с механизмом алкогольной зависимости. Прежде всего не известно, насколько результаты, полученные в эксперименте на мышах, могут быть применимы к людям. Тем более, что на людях технику прямого наблюдения за активностью нейронов применить невозможно.

Исследование поможет понять природу алкогольной зависимости у человека. Но лишь отчасти, с людьми все сложнее

Помимо обнаружения аналогичной связи в мозгу у людей, биологам интересно узнать, как полученные результаты опыта на мышах изменятся при применении препаратов, используемых при лечении алкогольной зависимости, — таких как налтрексон и акампросат. Они действуют на два разных типа рецепторов и сейчас не ясно, как это воздействие может изменить работу «оси торможения», которую открыли у мышей авторы последнего исследования.

Ну и, конечно, было бы важно узнать, как вообще алкоголь вызывает положительное подкрепление — безотносительно того, сопровождается оно последствиями или нет. Несмотря на десятки лет довольно интенсивных исследований, простого и ясного ответа на этот вопрос пока нет. Сейчас известен по крайней мере десяток самых разных рецепторов, на которые молекула этанола оказывает свое воздействие (разное для разных мишеней). Никакой понятной схемы формирования зависимости из этого вывести пока не удалось.

В этом смысле алкоголь, известный человеку много тысяч лет, является веществом даже более загадочным, чем никотин или опиоиды, механизм воздействия которых ученым понятен.