Миллионы людей с диабетом вынуждены постоянно делать инъекции инсулина. Возможно, ученые скоро облегчат им жизнь — вместо уколов достаточно будет втереть в кожу крем Когда ждать прорыва?
Химики из Чжэцзянского университета в китайском Ханчжоу синтезировали и испытали соединение, которое позволяет инсулину проникать под кожу без инъекций. На основе этого вещества с труднопроизносимым названием ученые создали специальный крем — и испытали его на мышах и минипигах. Оказалось, что по крайней мере в лабораторных условиях нанесение инсулинового крема полностью заменяет подкожное введение гормона. Причем крем стабилизирует уровень глюкозы даже несколько лучше (и действует дольше), чем инъекции. Пока речь идет лишь об опытах на животных; доказательство безопасности и эффективности препарата для человека потребует длительных и дорогих клинических исследований. И нельзя гарантировать, что эти исследования завершатся положительно. Но если повезет, инсулиновый крем может существенно упростить жизнь людям с инсулин-зависимым диабетом, которых в мире насчитывается уже больше девяти миллионов человек. Рассказываем, как работает инсулиновый крем и почему его не удавалось создать до сих пор.
Диабет, то есть нарушение метаболизма глюкозы, бывает, как известно, зависимым и независимым от инсулина. В первом случае (диабет 1-го типа) в организме нарушается выработка этого гормона, необходимого клеткам, чтобы глюкоза могла в них проникать. Чаще всего этот вид диабета проявляется в молодом возрасте, поэтому иногда его еще называют «юношеским диабетом».
Причины возникновения заболевания сложны, часто связаны с нарушением работы иммунитета и в общем случае не до конца понятны. В практическом плане это означает, что человек, которому поставлен диагноз, вынужден всю жизнь регулярно принимать инсулин. Сам процесс инъекций гормона в последние годы стал существенно проще, чем раньше: появились специальные шприцы, автоматические помпы, мобильные приложения, контроллеры уровня глюкозы и другие средства, максимально упрощающие процесс доставки инсулина в кровь. Однако, несмотря на прогресс, инъекции остаются инъекциями — менее инвазивного способа доставить гормон в кровоток человека, до сих пор не придумано.
Почему же не удается сделать из инсулина таблетки, спрей, пластырь или нечто аналогичное, что получается с другими лекарствами? Проблема заключается в химической природе вещества.
- Во-первых, это довольно крупная относительно «обычных» лекарств молекула. Ее масса в 300 раз превышает массу воды и почти 30 раз — массу молекулы аспирина (ацетилсалициловой кислоты).
- Во-вторых, как и большинство белков, инсулин растворим только в воде, с трудом выдерживает высушивание и чувствителен к нагреванию — все из-за того, что для работы ему нужна природная пространственная конформация, которую в стрессе вещество может потерять. Именно поэтому из инсулина не получится сделать таблетки: он потеряет свою активность еще до того, как попадет на полки аптеки.
Понимая все эти ограничения, ученые из Чжэцзянского университета решили попробовать для доставки инсулина кожу — такой путь по крайней мере не подразумевал высушивания и неизбежной денатурации инсулина. Главная проблема с кожным введением заключалась в том, что сама по себе она максимально не предусмотрена для транспорта гидрофильных (то есть растворимых в воде) веществ.
Внешний слой кожи, который называют роговым слоем эпидермиса (или stratum corneum) специально устроен таким образом, чтобы не пропускать воду и, соответственно, растворимые в воде вещества. В нем отмершие ороговевшие клетки эпидермиса (кератиноциты) скрепляются друг с другом матриксом из липидов (церамидов) — ровно так же, как в кладке стены кирпичи соединяются друг с другом цементным раствором. За счет этого stratum corneum защищает организм от проникновения вирусов и бактерий и блокирует всякий обмен веществ — если только речь не идет о маслах и жирах или о совсем простых молекулах вроде газов. Инсулин в эту категорию однозначно не попадает.
Хитрость, к которой прибегли авторы новой статьи в Nature, заключалась в том, чтобы снабдить молекулу инсулина специальной «молекулой-проводником», которая могла бы помочь пройти через ороговевший слой кожи, проникнуть в дерму — и далее в кровоток. Этот «проводник» должен был обладать особенным поведением: хорошо проникать в липиды рогового слоя кожи снаружи, но не застревать в нем надолго, а позволять молекуле инсулина двигаться дальше. Ранее попытки создания подобных молекул упирались в этот последний момент: некоторые жирорастворимые молекулы успешно накапливались в липидном межклеточном матрикcе stratum corneum, но дальнейшее проникновение в кровь блокировалось из-за сильного связывания в поверхностном слое кожи.
Решить проблему удалось за счет использования в соединении специальных химических групп, которые активно реагировали на изменение кислотности кожи. Снаружи, где pH кожи достаточно низок, то есть сдвинут в кислотную сторону, созданное учеными вещество приобретало положительный заряд (как многие помнят из телевизионной рекламы, нормальный pH кожи приблизительно равен 5.5). Этот заряд обеспечивал сильное связывание молекулы с церамидами рогового слоя. Когда соединенная с инсулином молекула-проводник проникала глубже, в область дермы, где показатель кислотности становится более щелочным, она теряла заряд, а затем отсоединялась от липидов и начинала проникать в кровь.
Таким образом, градиент кислотности, природно присутствующий в коже, был превращен учеными в своеобразный трамплин, по которому инсулин, соединенный с проводником, «перепрыгивал» через барьер рогового слоя кожи.
Чтобы удостовериться в том, что разработанное вещество работает так, как задумано, ученые провели множество экспериментов, в том числе смоделировали на компьютере движение инсулина, соединенного с молекулой-проводником в коже. Но ключевые результаты, конечно, были получены не в симуляциях, а на животных: мышах и миниатюрных свиньях.
Оказалось, что нанесение крема с инсулином, соединенного с веществом (для краткости авторы называют его OP), снижает уровень глюкозы в крови до нормального ровно с той же скоростью, что подкожные инъекции. Причем фармакокинетика препарата (то есть скорость, с которой он появляется в крови и выводится из нее) почти не зависела от того, на какое место наносится крем. Хотя толщина эпидермиса в разных местах тела может отличаться в разы, это мало влияло на эффективность введения гормона.
Дополнительный положительный эффект такого способа доставки заключался в том, что кожа, как оказалось, может выступать своеобразным буфером-накопителем для инсулина: если подкожные инъекции переставали сдерживать рост уровня глюкозы у мышей уже через четыре часа, то крем позволял держать ее уровень ниже требуемого предела гораздо дольше — почти 12 часов.
Наконец, авторы статьи специально убедились в том, что уровень активности инсулина в крови мало зависит от того, как именно его наносят: от раза к разу форма графика роста гормона в крови была практически идентичной, хотя понятно, что втирать крем совершенно одинаково каждый раз довольно сложно.
Обнадеживающие результаты вовсе не означают, что в ближайшее время люди с диабетом смогут выбросить шприцы и помпы и полностью перейти на крем. Безопасность нового вещества пока не проверялась вовсе: авторы поставили своей главной задачей продемонстрировать сам принцип транспортировки очень большой молекулы через ороговевший слой кожи — длительное время даже это считалось невозможным. Специальных длительных исследований безопасности не проводилось — а требования к ним, учитывая необходимость в пожизненном применении крема, должны быть довольно высокими.
Кроме того, даже если безопасность и эффективность препарата для человека будет доказана, новому виду терапии еще предстоит доказать свою экономическую состоятельность. К сожалению, в этой области уже было несколько случаев, когда лекарства, которые давали прекрасные результаты на всех этапах клинических исследований и даже выходили на рынок, оказывались провальными в экономическом плане.
Так, еще в конце 1990-х исследователи компании Inhale Therapeutics разработали препарат инсулина в виде спрея. Впоследствии он получил торговое название «Эксюбера» (Exubera) и продавался с 2006 года корпорацией Pfizer. В ходе клинических испытаний было установлено, что ингаляционный инсулин работает не хуже подкожных инъекций и обладает даже более быстрым началом действия, чем инъекции. Все опросы пациентов однозначно говорили, что форма спрея существенно удобнее и проще, чем уколы. Однако у некоторых из тех, кто использовал спрей, наблюдались побочные эффекты, связанные именно с формой введения гормона: сухой кашель, легочная недостаточность и т. д. Эти и другие причины привели к тому, что ингаляционный инсулин, несмотря на очень обнадеживающие первые результаты, в конечном итоге не смог завоевать рынок. Продажи «Эксюберы» были прекращены уже в 2007 году. Сейчас единственный подобный препарат на рынке — это «Афрецца» (Afrezza) компании Mannkind. Она была одобрена FDA в 2014 году и применяется до сих пор, хотя и не заняла доминирующую долю на рынке. Чтобы проверить, удастся ли сделать это новой форме инсулина, потребуется много лет — а возможно, и десятилетий.
Отдел «Разбор»