Как ученые пытались создать лекарство от шизофрении с помощью семьи из 14 человек, у шести из которых диагностировали это заболевание Фрагмент книги «Что-то не так с Гэлвинами»
В октябре 2021 года в издательстве «Эксмо» выходит бумажная версия книги Роберта Колкера «Что-то не так с Гэлвинами. Идеальная семья, разрушенная безумием» (перевод Сергея Богданова). Это история семьи Гэлвинов, в которой у шести детей из 12 были психические расстройства. В частности, всем диагностировали шизофрению. Книга основана на интервью с членами семьи и их близкими, а также медицинских документах. В ней есть не только, безусловно, очень трудная история большой семьи, но и рассказ о том, как врачи все эти десятилетия исследовали природу шизофрении и как им в этом помогла семья Гэлвинов. С разрешения издательства «Медуза» публикует фрагмент об одном таком открытии.
1998. Медицинский центр Колорадского университета, Денвер, штат Колорадо
В 1990-х годах большинство живших в Колорадо членов семьи Гэлвин (Мими с Доном, Линдси, Маргарет, Ричард, Майкл, Марк и больные Дональд, Джо, Мэтт и Питер) неоднократно приезжали в Денвер на длительные обследования в лаборатории Роберта Фридмена. Иногда у него была возможность поговорить с ними о направлении своих исследований, и как минимум Линдси понимала, о чем идет речь, когда он рассказывал о сенсорной фильтрации, восприимчивости и затруднениях мозга шизофреника с обработкой информации. Она вспоминала, как временами кто-нибудь из братьев болезненно реагировал на то, что воспринималось как фоновый звук, например, жужжание вентилятора.
Фридмен никогда не считал свои эксперименты с электрофизиологией головного мозга в части измерения сенсорной фильтрации надежным тестом на наличие шизофрении. Он рассматривал их как одну из многих возможностей получить более полное представление о том, что происходит в мозге участников исследования. Проводя опыты с двойным щелчком на Гэлвинах, Фридмен обнаружил, что у большинства из них, в том числе и у здоровых, реакция на второй щелчок не угнетена. На следующем этапе нужно было установить, нет ли у них какой-то общей генетической особенности. И здесь Фридмен оказывался на малоизвестной ему территории. Он — специалист по центральной нервной системе, а не генетик, как Линн ДеЛизи. «С генетикой я не дотягивал. Линн была куда круче, чем я», — говорит он.
Зато Фридмен хорошо разбирался в том, как работает головной мозг. Он понимал, что гиппокамп (парная структура, расположенная в височных отделах обоих полушарий) — это часть мозга, способствующая ситуационной осведомленности, то есть пониманию человеком, где он находится, зачем и как сюда попал. Фридмен видел, что для этого нужны не только нейроны и клетки головного мозга, воспринимающие сенсорную информацию, но еще и ингибирующие интернейроны, которые мгновенно удаляют ситуационные данные. То же самое подтверждали его данные с двойным щелчком. Без ингибирующих интернейронов нам пришлось бы постоянно обрабатывать одну и ту же информацию, бесполезно растрачивая время и силы, раздражаясь, теряя ориентацию и становясь тревожными, параноидальными и даже неадекватными. Теперь Фридмен задумался, не существует ли на клеточном уровне чего-то, что включает и отключает эти ингибирующие интернейроны, некоего механизма, который плохо работает у больных братьев Гэлвин. В лаборатории Фридмена начали исследовать клетки головного мозга крыс и выяснили, что включение и выключение ингибирующих нейронов управляется одним из важнейших элементов клеток гиппокампа — альфа-7 никотиновыми рецепторами. При всей затейливости названия они выполняют довольно простую задачу. Альфа-7-рецепторы — главные связисты, передающие сигналы между нейронами для бесперебойного функционирования их сети. А для того чтобы выполнять эту работу, рецепторам нужно вещество под названием ацетилхолин, работающее как нейротрансмиттер. Фридмен предположил, что у больных шизофренией, возможно, не в порядке альфа-7-рецепторы, или же им просто не хватает ацетилхолина для обеспечения их нормальной работы. Правильность этого предположения означала бы, что у части братьев Гэлвин, образно говоря, отказал механизм, призванный удерживать их от потери рассудка.
Чтобы убедиться в своей гипотезе, Фридмену нужно было начать изучать не крыс, а людей. Поэтому в конце 1990-х годов он приступил к первому в своей научной карьере генетическому исследованию. Ученый собрал данные девяти семей, в том числе Гэлвинов, насчитывавших в общей сложности сто четыре человека, из которых тридцать шесть были шизофрениками. Фридмен искал общие генетические признаки у членов семей, плохо реагировавших на тест с двойным щелчком. Анализ образцов их тканей позволил Фридмену установить точное место возникновения проблемы рецепторов — хромосому, в которой присутствует ген CNRHA7, используемый организмом для формирования альфа-7-никотинового рецептора.
В 1997 году Фридмен и его коллеги установили безусловную связь между геном CNRHA7 и шизофренией. Это стало историческим достижением, но, что еще более важно, важнейшим шагом к пониманию функционирования болезни. Теперь Фридмену предстояло выяснить, что не так с этим геном. Один важный ориентир у него уже был: в головном мозге исследованных им членов семей, в том числе Гэлвинов, находилось примерно в два раза меньше альфа-7-рецепторов, чем обычно. Сами по себе эти рецепторы работали вполне нормально. Проблема состояла в отсутствии достаточного количества ацетилхолина для включения процесса воспроизводства точно таких же рецепторов.
Маргарет помнит, как входила в лабораторию Фридмена под звуки открываемых бутылок шампанского. Они с Уайли приехали туда, чтобы проконсультироваться, можно ли Маргарет иметь детей. Фридмен и его коллеги праздновали успех своей работы с геном CNRHA7, и доктор был рад объяснить значение этого открытия для Гэлвинов.
Фридмен совершенно не собирался отговаривать Маргарет и Уайли обзаводиться детьми. Он сказал, что хотя братья и сестры больных шизофренией существенно больше обычного рискуют заболеть сами, это не так, если речь идет о родителях и детях или о племянниках и племянницах. Генетическая вспышка у родных Маргарет не обязательно означает присутствие какого-то супергена, который повлияет на все следующие поколения. Шизофрения обладает свойством исчезать и снова появляться в наследственности, и нет оснований считать, что дети Маргарет обречены на психическое нездоровье.
Представить себе, что риск настолько же невелик, как у любых других людей, было трудно, но именно это и сказал Фридмен. А что насчет гена, связанного с шизофренией, который только что открыл его коллектив? Доктор исписал целую лекционную доску, чтобы объяснить, как данные, полученные от семьи Маргарет, помогли установить проблемную область в хромосоме. И это генетическое нарушение нельзя использовать для прогнозирования шизофрении, сказал он. Оно способно лишь указывать на то, что нужно лечить в случае ее появления. Кроме того, у ученого появилась НЕПЛОХАЯ ИДЕЯ, КАК ЭТО ДЕЛАТЬ.
Открытие Фридмена случилось не в вакууме. Исследования мутаций других генов в других хромосомах вели десятки других ученых. К 2000 году было выявлено как минимум еще пять проблемных зон, и в будущем это количество только возрастало.
Тем не менее, выделяли особые отношения альфа-7-рецептора с никотином. Лучше всех это чувствуют заядлые курильщики: никотину свойственно резко усиливать действие ацетилхолина, который необходим для функционирования этого рецептора, и курильщикам (то есть альфа-7-рецепторам их головного мозга) нравится такое усиление. Именно поэтому курильщик чувствует, что сигарета помогает на некоторое время сосредоточиться или успокоиться. Фридмен задумался, не по этой ли причине многие шизофреники, в частности Питер Гэлвин, курят без передышки? Возможно, никотин дает им некоторый отдых от их навязчивых идей, пусть и очень кратковременный. Если у ученого получится симулировать такой эффект в лабораторных условиях, усилить, упаковать и раздать всем больным шизофренией, то не будет ли это более эффективным и менее вредным средством снятия симптомов болезни, чем аминазин?
Для начала Фридмену нужны были дополнительные доказательства. В 1997 году он провел эксперимент: давал больным шизофренией никотин, обычно в виде больших количеств жевательной резинки типа «Никоретте», затем делал электроэнцефалограмму мозга во время теста с двойным щелчком. Действительно, шизофреники, прожевавшие по три пластинки никотиновой жвачки, проходили тест с блестящими результатами. Они реагировали на первый звук и не реагировали на второй, точно так же, как и люди, не страдающие шизофренией. С прекращением действия никотина этот эффект пропадал, и тем не менее Фридмен был ошеломлен.
Его опыты восхитили многих коллег. В частности, Ричард Уайетт, бывший начальник Линн ДеЛизи в Национальном институте психиатрии, назвал эксперимент с никотиновыми жвачками «важным и впечатляющим», а перспективы никотина «интуитивно очень заманчивыми». Тогда Фридмен сделал ставку на никотин. Он решил разработать препарат, который будет воздействовать на альфа-7-рецепторы примерно так же, как никотин, только лучше, то есть давать шизофреникам передышку от навязчивых состояний не на минуты, а на часы и даже на дни. Он получил финансирование на испытания препаратов от Национальной ассоциации исследований шизофрении и депрессии (ныне известной как Фонд исследований мозга и поведения) — некоммерческой организации, являющейся аналогом Американского общества по борьбе с раком в области психических заболеваний. «Мы думали, что у нас получится создать своего рода усовершенствованный никотин», — говорит Фридмен.
Исследователь обнаружил натуральное вещество под названием анабазин, имитирующее действие никотина. Один ученый из Флориды синтезировал его в лабораторных условиях без ясного понимания возможностей применения этого препарата. Он сказал Фридмену, что десять лет ждал, когда к нему обратится кто-то вроде него. Фридмен разработал лекарственное средство DMXBA и начал его испытывать. В тестах с двойным щелчком оно действовало так же, как никотин. А его двойное плацебо-контролируемое исследование группы больных шизофренией в 2004 году дало совершенно выдающиеся результаты. Одна из испытуемых, получивших настоящее лекарство, а не плацебо, сказала Фридмену, что никак не могла закончить написание рассказа, но теперь может сосредоточиться и сделать это. Другой испытуемый сказал: «Я не слышу эти голоса». Мать третьего сказала Фридмену, что сын впервые в жизни воспринимает окружающее — радуется, наблюдая за скачущим по двору кроликом, и не погружен в свои галлюцинации.
Не прошло и года, а несколько фармацевтических компаний уже упорно работали над созданием собственных версий этого препарата. Покупать патент, уже очень давно принадлежавший Флоридскому университету, они не стали: ни одной компании не нужен патент, срок действия которого истекает через считаные годы. «Особого финансового смысла использовать препарат, который мы применяли в клинических испытаниях, не было, так что им пришлось браться за разработку собственных», — говорит Фридмен.
В качестве бесплатного консультанта ученый проинформировал каждую компанию об особенностях этого препарата в надежде на то, что они будут разрабатывать свои версии на основе предложенных им принципов. Нескольким компаниям удалось продвинуться достаточно далеко. Одна из них, Forum Pharmaceuticals, дошла до фазы клинических испытаний, которые пришлось остановить после того, как у слишком многих пациентов стали появляться проблемы с желудочно-кишечным трактом. Другая, AbbVie (исследовательское подразделение Abbott Laboratories), дошла до третьего этапа клинических испытаний препарата на основе DMXBA с неоднозначными результатами и прекратила дальнейшие исследования. По мнению Фридмена, проблема состояла в том, что им требовалось лекарство с приемом один раз в сутки. Команда Фридмена пыталась это сделать, но пришла к выводу, что препарат работает только при приеме тремя-четырьмя небольшими дозами в течение суток. В Abbott решили, что не смогут успешно вывести на рынок лекарство, которое нужно принимать так часто и по такому строгому графику. (Вспомним Питера Гэлвина, психотические срывы которого следовали за регулярными нарушениями режима приема лекарств). С однократным приемом у них тоже ничего не получилось. «Думаю, что фармакологи Abbott достаточно толковые, чтобы все это понимать. Но разработкой лекарств там командуют коммерсанты, поэтому неудача была вроде как предрешена», — говорит Фридмен.
Ученый считает это наглядным примером того, как работают фармацевтические компании. «Это очень огорчило меня, поскольку, кажется, у них могло получиться хорошее лекарство». Надежды не оправдались, и Фридмену пришлось вернуться к тому, с чего все начиналось. Нужно было найти другой способ стимуляции альфа-7-рецепторов и укрепления способности мозга обрабатывать информацию.
