Как измерить биологический возраст человека Фрагмент книги о старении «Против часовой стрелки»

В июне 2020 года в издательстве «Альпина нон-фикшн» выходит книга научной журналистки Полины Лосевой «Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться». Мы публикуем главу (с сокращениями), посвященную тому, как ученые пытаются измерить биологический возраст человека.

Есть множество параметров и маркеров, которые можно измерить [при определении биологического возраста]: начиная с количества отдельных молекул в организме и кончая свойствами клеток и функциями органов. И чем больше признаков мы учитываем, тем точнее удается сделать прогноз, но тем сильнее ускользает от нас его смысл. Сложная методика расчета становится черным ящиком, который выдает числа без объяснений, как кукушка в лесу, у которой пытаются выспросить судьбу. А результат начинает всерьез зависеть от конкретной кукушки, к которой мы обратились. Поэтому, чтобы не впадать в зависимость от методики подсчета, нам приходится каждый раз разбираться — что происходит внутри черного ящика и какой на самом деле смысл несут в себе маркеры биологического возраста.

За что хвататься

Главная проблема с биологическим возрастом состоит в том, что у него — как и у старения в целом — до сих пор нет четкого определения. Кажется, что это должен быть некоторый «настоящий возраст», но, как мы уже обсуждали, никакого настоящего возраста у человека нет. Поэтому самое корректное определение сейчас звучит как-то так: «биологический возраст — это параметр, который предсказывает вероятность умереть лучше, чем хронологический возраст». В этом смысле биологический возраст призван корректировать общую для всех кривую Гомперца и указывать истинное положение, которое конкретный человек на ней занимает.

Следовательно, чтобы научиться измерять биологический возраст по такому принципу, необходимо найти связь между значением какого-нибудь параметра (маркера биологического возраста) и риском умереть. Такие маркеры сейчас активно ищут (например, индекс хрупкости, о котором речь пойдет дальше, или концентрация провоспалительных белков в крови), но установить эту связь можно только в пожилом возрасте, когда риск смерти действительно велик и существенно возрастает с каждым годом. А если мы попробуем воспользоваться ими для молодых людей, то нас ждет гарантированная неудача: до определенного возраста значения риска умереть сами по себе невелики. Поэтому, чтобы оценить, работает ли наш маркер, необходимо будет пронаблюдать за огромным количеством людей — и мы все равно получим на выходе погрешность, гораздо бо́льшую, чем само значение риска.

Но для молодых людей биологический возраст не менее актуален, чем для старых. Ведь если мы хотим разрабатывать стратегии замедления старения, то логично начать их применять заранее, до того как начнут развиваться возрастные болезни. А оценивать биологический возраст по риску смерти — одному из главных определений старения — мы у молодых людей не можем. В этом случае приходит на помощь статистика: мы ищем какие-нибудь показатели, которые непрерывно изменяются в течение жизни (например, сила хвата руки), вычисляем среднее значение для людей одного возраста и строим усредненную кривую, по которой уже можно оценить биологический возраст конкретных людей. 

Такого рода биомаркеров сейчас тоже известно множество: какие-то обладают большей предсказательной силой, какие-то меньшей. Но с ними возникает другая проблема: коль скоро они не имеют отношения к главному проявлению старения (то есть риску умереть), то что они на самом деле означают? А поскольку «биологический возраст» не существует сам по себе, а нужен только для того, чтобы измерить старение, важно, чтобы маркеры возраста тоже были так или иначе со старением связаны. Поэтому в 2004 году Американская федерация исследований старения сформулировала критерии, которым должен соответствовать кандидат в маркеры биологического возраста:

1. Он должен предсказывать скорость старения, то есть риск умереть. И должен делать это лучше, чем хронологический возраст. 
2. Он должен отражать базовые процессы, которые лежат в основе старения, а не последствия заболеваний. Строго говоря, это довольно неоднозначный пункт, коль скоро большинство процессов старения замкнуты в порочный круг. Взять хотя бы концентрацию провоспалительных белков в крови: человек стареет, потому что их становится больше и они провоцируют иммунную агрессию. В то же время их становится больше, потому что человек стареет и в тканях копятся выделяющие их сенесцентные клетки. Тем не менее этот критерий позволяет отбраковать «поверхностные», незначительные маркеры вроде количества морщин на лице, которые связаны со старением лишь опосредованно.
3. Должен существовать способ измерить его несколько раз без вреда для человека или влияния на продолжительность жизни (поэтому хорошо подходят анализы биологических жидкостей или томография, а вот измерять количество сенесцентных клеток в тканях уже не получится).
4. Он должен работать не только для людей, но и для лабораторных животных, например мышей. Это полезно для того, чтобы предварительно проверить действие потенциального препарата на животных.

Эти требования выглядят абсолютно логичными и понятными. Однако до сих пор не удалось найти ни одного биологического маркера, который им бы полностью соответствовал. Большинство причин старения, о которых мы уже говорили и к которым еще вернемся в следующей части, лежат на клеточном и молекулярном уровнях. И это противоречит пункту 3 (про нетравматичные измерения), поскольку получить доступ к клеткам, не травмируя человека, довольно сложно, если только это не клетки крови или слюны. Но можем ли мы, изучив только клетки крови, распространить наши выводы на весь остальной организм?

<…>

Собери их все

В 2001 году появился первый «индекс хрупкости», один из самых простых маркеров старения. Исследователи проверили большую выборку людей на пять признаков хрупкости: ненамеренную потерю веса, слабую силу хвата рукой, медленную ходьбу, ощущение усталости и низкую физическую активность. Тех, кто подходил хотя бы по трем признакам, авторы критерия сочли хрупкими. У них действительно был выше риск ухудшения здоровья, госпитализации и смерти. Тем же, кто соответствовал только одному-двум признакам, присвоили промежуточный статус хрупкости. Этот первый в своем роде критерий еще не позволял оценить точный риск для каждого из испытуемых, но с его помощью уже можно было измерить риски для популяции в целом и отдельных ее групп.

Позже на основе этой идеи вырос целый лес индексов хрупкости. Количество признаков с тех пор стало существенно больше и может достигать сотни, а принцип остался тем же.

<…>

Линия жизни

Самый, наверно, древний из них [маркеров биологического возраста] — длина теломер. Мы уже говорили о них в главе, посвященной клеткам: теломеры — это концы хромосом, которые укорачиваются с каждым делением клеток, пока не достигают критически малой длины. В этот момент размножение клетки прекращается. Теломеры кажутся удачной метафорой для срока клеточной годности: весь жизненный путь клетки умещается на том отрезке времени, на который хватает теломер. И эту же метафору очень удобно распространить на всю человеческую жизнь и вообразить, что где-то в глубине нашего тела, в каждой клеточке постепенно сокращается линия жизни, отмеряя наш срок.

Как правило, для анализа длины теломер берут лейкоциты (белые кровяные тельца, иммунные клетки) из венозной крови — это самый дешевый и нетравматичный метод. Затем подсчитывают количество теломерных повторов в клетке и делят на количество хромосом; получается усредненная длина теломер. Во многих исследованиях эта средняя длина коррелировала с риском умереть, поэтому ее часто используют как показатель старения. Например, в медицинских работах могут учитывать длину теломер наравне с другими симптомами болезни, чтобы скорректировать лечение.

<…>

Тем не менее вера в предсказательную силу теломер постепенно сходит на нет. Например, потому что неясно, насколько длина теломер в лейкоцитах отражает состояние хромосом во всех остальных клетках тела. Клетки крови и их предшественники регулярно делятся, поэтому логично, что их теломеры сокращаются, но как быть с медленно обновляющимися тканями и с клетками, которые не размножаются вообще? В некоторых исследованиях длина теломер оказалась разной даже у близкородственных типов иммунных клеток.

Более того, мы до сих пор не знаем, насколько сильно отличается этот параметр у разных людей. Известно, например, что у женщин теломеры длиннее, чем у мужчин, а у людей европейского происхождения они короче, чем у африканцев. Размер теломер зависит от возраста родителей: чем старше у человека отец, тем длиннее его хромосомы, а с матерями все наоборот. Поэтому ребенок может унаследовать от родителей набор теломер разной длины, но в условиях эксперимента исследователь все равно сможет вычислить только среднее значение. Отсюда большой разброс в оценках: в теломерах взрослых людей в разных работах насчитывали от 5000 до 10000 нуклеотидов, а «оптимальное» значение определить сложно. В такой ситуации кажется более разумным измерять не абсолютное значение длины теломер у человека, а динамику ее изменения.

Но и динамические измерения порой дают совсем неожиданные результаты. Скорость укорочения теломер может меняться с возрастом, по крайней мере в лейкоцитах крови. У маленьких детей они теряют около 10% длины в год, затем в возрасте четырех лет их длина стабилизируется, а затем снова начинает медленно сокращаться. А в некоторых случаях длина теломер может даже возрастать, в том числе и у людей, например у пожилых после 75 лет.

<…>

Молекулярные часы

В качестве альтернативы теломерам в последнее время все чаще используют часы метилирования, или эпигенетические часы, — набор меток на ДНК. На нити ДНК висят метильные группы, которые влияют на степень скручивания разных ее участков. С возрастом они перестраиваются: где-то меток прибывает, а где-то они, наоборот, исчезают. Соответственно, некоторые участки ДНК становятся доступнее для считывания, а другие, напротив, «закрываются». С самими генами при этом может ничего не происходить, меняется лишь их «актуальность», способность клетки ими воспользоваться — поэтому эти процессы назвали эпигенетическими, лежащими как бы «поверх» генетики.

<…>

В 2013 году американец Стив Хорват построил систему определения возраста по метилированию ДНК, которую до сих пор иногда называют «часами Хорвата». Он проанализировал множество данных о расположении метильных групп на ДНК у людей разного возраста и обнаружил 353 участка, на которых наличие или отсутствие метилирования наиболее информативно. Из них 193 приобретают со временем метильную группу, а 160 — теряют ее. Модель Хорвата учитывает состояние всех 353 участков, суммирует их с определенным коэффициентом и предсказывает возраст с точностью до четырех лет.

По сравнению с другими маркерами, у часов Хорвата есть немало преимуществ. Они работают с разными тканями, причем как с активно делящимися клетками крови, так и с неделящимися клетками мозга, и дают похожие результаты. Они показывают наименьшие значения у зародышевых клеток и сперматозоидов, что позволяет проследить динамику метилирования от самого начала жизни и до ее конца. Они предсказывают риск умереть у представителей разных рас, вне зависимости от хронологического возраста.

<…>

Трудности пересчета

Список потенциальных маркеров биологического возраста на этом не заканчивается. В качестве кандидатур предлагают и циркулирующие в крови обломки ДНК, и количество сахарных остатков на внеклеточных белках, и даже особенности головного мозга на снимках МРТ.

<…>

Мы оказываемся в тупике: один, единый для всех, маркер найти невозможно, а множество маркеров поменьше пока плохо согласуются друг с другом и не дают биологических объяснений. Это та же самая проблема, что встает и перед борцами со старением: открыть одну волшебную таблетку нам, кажется, уже не суждено, а чинить все по частям, как предлагает Обри ди Грей, едва ли получится. Список изменений, который мы составляли на страницах этой части, не оставляет надежд на легкий ремонт.