«У таких детей не три, а 2,001 родителя» В Великобритании разрешили создание эмбрионов с ДНК трех родителей

На этой неделе Палата Общин Британского парламента одобрила поправки в закон о работе с эмбрионами, которые разрешают донорство митохондрий при экстракорпоральном оплодотворении. Это означает, что дети, которые будут нести в своих клетках ДНК от трех человек — мамы, папы и еще одной женщины, — могут родиться уже в конце 2015 года. Мировые СМИ вышли с заголовками о детях с тремя родителями, но эксперты категорически против такой формулировки. Шеф-редактор проекта «Образовач» Александр Ершов по просьбе «Медузы» объясняет, что все это значит.

В фильме «Автостопом по Галактике» инопланетянин Форд так рекомендовал главному герою своего приятеля, обаятельного, но туповатого Президента Галактики Зафода Библброкса: «Он мой двоюродный полубрат. У нас три общие матери». Если присмотреться к научной литературе, окажется, что фантазия Дугласа Адамса на самом деле уже воплотилась в реальность, а в ближайшие годы может стать обыденностью. Чтобы понять, почему это хорошо и как такое вообще возможно, придется вспомнить, что такое митохондрии.

Митохондрии

Митохондрии — мелкие органеллы, которые присутствуют в каждой из клеток ядерных организмов (животных, растений, грибов) и отвечают за дыхание. Около трех миллиардов лет назад будущие митохондрии были обычными бактериями, а их ближайшие родственники (альфа-протеобактерии) до сих составляют большую группу среди живых микроорганизмов. Однако в какой-то момент предок митохондрий попал внутрь клетки будущего ядерного организма (считается, что тогда ядра у него еще не было), и пара образовала взаимовыгодный союз, который и просуществовал до сих пор. Митохондрии взяли на себя функцию энергетического обеспечения клетки-хозяина, ведь они умели то, что не мог он — дышать кислородом.

Первоначально митохондрии имели все, что полагается иметь свободноживущей клетке, в том числе большой собственный геном. Со временем паразитический образ жизни, отсутствие генетического обмена с сородичами-митохондриями и стремление клетки-хозяина к тотальному контролю привели к тому, что почти все гены митохондрий либо исчезли, либо перекочевали в ядро и стали частью хозяйских хромосом. Остались только следы былой независимости в виде собственного генома и аппарата синтеза белка (по которым и удалось восстановить всю эту историю).

Сейчас митохондриальная ДНК человека состоит из 16569 «букв» (пар нуклеотидов), которые кодируют синтез 13 (возможно, 14) белков и нескольких рибосомных и транспортных РНК, которые нужны для синтеза этих белков. Сохранились эти гены только благодаря тому, что перетаскивать туда-сюда грузы через мембрану — дело довольно хлопотное, а нужны они только внутри митохондрий (как недавно оказалось, это помешало не всем — существуют организмы, чьи митохондрии совсем лишились ДНК). К слову, именно поэтому митохондриальные гены кодируют только те белки, которые помогают клетке дышать и никак не связаны, например, с цветом глаз или чертами личности.

Так вот, эти неполные 17 тысяч митохондриальных нуклеотидов, оставшихся от бывших бактерий, хоть и составляют меньше тысячной доли человеческого генома, но тоже способны нести опасные, а иногда летальные мутации. Важно понимать, что не все наследственные болезни, связанные с нарушением работы митохондрий, вызываются мутациями в митохондриальной ДНК (мы помним, что многие гены митохондрий «переехали» в обычный геном), но таких тоже достаточно.

Согласно последним подсчетам большой группы экспертов, только в Великобритании в год рождается около 150 человек с наследственными заболеваниями, вызываемыми нарушениями в митохондриальной ДНК. С учетом разницы в количестве населения, в России таких людей должно рождаться около 350 в год. Всем им может помочь новая технология митохондриального донорства.

Технология

Первые эксперименты по разработке технологий лечения митохондриальных наследственных заболеваний проводились еще в середине 1980-х годов на макаках. Идея этих экспериментов довольно проста, а технологически процедура восходит еще к работам нобелевского лауреата Джона Гардона середины 1960-х.

В первоначальном виде идея заключается в том, чтобы перенести здоровые митохондрии из яйцеклетки одной женщины — донора, в яйцеклетку другой женщины — той, которая хочет стать матерью. Такая процедура называется цитоплазматическим донорством. Поскольку при этом от донора переносится и генетическая информация — митохондриальный геном, в клетках ребенка будет присутствовать ДНК от трех человек. Называть ли всех трех этих людей родителями — вопрос спорный и в, общем-то, бессодержательный. Некоторые эмбриологи, например, один из авторов новой методики Дуглас Тернбалл, выступают резко против такого подхода. Скорее уж, говорят они, у таких детей «не три, а 2,001 родителя» — сообразно доле, полученной с ДНК митохондрий.

Процедура цитоплазматического донорства довольно проста, но имеет важный недостаток — в клетках ребенка образуется смесь разных митохондрий, а поскольку при делении клетки они распределяются случайным образом, то дефектные материнские митохондрии могут вновь перевесить числом здоровые донорские, что все равно приведет к развитию болезни.

Тем не менее, благодаря этой процедуре, которую использовали ученые во главе с американцем Жаком Коэном, еще в 1997 году на свет появились 30 детей, несущие в свои клетках ДНК от трех человек. Недавно, кстати, стали известны настоящие имена, по крайней мере, двоих из них: это Эмма Отт из Пеннсильвании и Алана Сааринен из Мичигана.

Результаты работы Коэна, которая проводилась без какой-либо регуляции с стороны государства, привлекли нездоровое внимания прессы, после чего власти настояли на том, чтобы обязать клиники получать специальные — довольно дорогие — лицензии на проведение экспериментов с донорством митохондрий. В результате на несколько лет в этой области наступило затишье, пока та же идея не была реализована уже на новом уровне.

На этот раз процедура заключалась в том, чтобы пересаживать не митохондрии в яйцеклетку, а наоборот, переносить ядерную ДНК отца и матери в лишенную ядра яйцеклетку донора. Преимущество такого подхода в том, что ребенок таким образом получает только здоровые митохондрии донора и почти не несет дефектные митохондрии матери. Это должно приводить к существенному снижению риска передачи наследственного заболевания.

Сейчас существуют два варианта этой процедуры, они различаются в некоторых деталях. Условно их можно назвать американской и британской версиями; они были опробованы соответственно в лабораториях Шухрата Миталипова в США и Дугласа Тернбула в Великобритании. В американском варианте (MST) используются две неоплодотворенные яйцеклетки: хромосомы одной из них переносятся в другую (в виде веретена деления, а не цельного ядра), затем получившаяся яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом. В британском варианте (PNT) используются две уже оплодотворенные яйцеклетки, но на такой стадии, когда ядра сперматозоида и яйцеклетки еще не слились и первого деления не произошло. Эти ядра переносятся в оплодотворенную донорскую яйцеклетку с предварительно удаленными ядрами.

Как видно, разница между двумя вариантами процедуры не слишком велика. Единственное, что может привлечь внимание неспециалиста (как аргумент в этическом споре), — это присутствующая в британском варианте манипуляция с оплодотворенной яйцеклеткой. К американскому варианту в этом смысле подкопаться трудно.

Оба варианта процедуры уже показали свою эффективность на животных. К примеру, в этом году исполняется шесть лет тем четырем макакам, которые были получены Миталиповым в ходе первых экспериментов. Они здоровы и ничем вроде бы не отличаются от обычных обезьян своего возраста. Эффективность процедур была проверена и на человеке. Используя лишние оплодотворенные яйцеклетки (побочный материал ЭКО), несколько лет назад Тернбул и другие ученые показали, что яйцеклетка с донорскими митохондриями нормально делится и прекрасно дорастает до той стадии, когда ее уже требуется подсаживать в матку. Эксперимент пришлось остановить на этой стадии, потому что сделать подсадку Тербул, конечно, не мог — это прямо запрещают законы Великобритании. Точнее, запрещали до недавнего времени.

Что будет теперь

Это только кажется, что Британский парламент на этой неделе вдруг неожиданно решил заняться законодательной регуляцией технологии, про которую никто, кроме специалистов, не слышал. На самом деле, обсуждение этого вопроса среди политиков и чиновников ведется как минимум с 2010 года. Тогда организация HFEA, лицензирующая в Великобритании все клиники экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и вообще контролирующая все процедуры с эмбрионами человека, решила провести экспертизу вопроса о возможности разрешения митохондриального донорства. Доклады для членов комиссии готовил Тернбул и другие ведущие эмбриологи, причем они представили результаты как опубликованных, так и еще продолжающихся исследований. Всего было проведено три экспертизы (последние в 2013 и 2014 годах), с их результатами может ознакомиться любой желающий на сайте HFEA.

Если в двух словах, то результаты всех экспертиз оказались одинаковыми — «not unsafe». Другими словам, члены комиссии понимают, что любая медицинская процедура несет в себе некоторые непредвиденные риски, но на то они и непредвиденные, что их нельзя установить, не проведя клинические исследования. Для этого, собственно, и нужны клинические исследования. Существующие данные позволяют надеяться, что процедура окажется достаточно эффективной и безопасной. По крайней мере, гораздо более безопасной, чем ситуация, при которой есть риск передать детям тяжелое и неизлечимое заболевание.

HFEA намерена выдавать отдельные клинические лицензии каждому центру, который собирается проводить эту процедуру, однако вряд ли в Британии ее захочет получить кто-либо, кроме Университета Ньюкасла — где она, собственно, и была изобретена. Все-таки 150 пациентов в год — не такая большая цифра, чтобы делать на митохондриальном донорстве бизнес.

Ситуация, однако, может измениться, если законодатели других стран прямо запретят получение эмбрионов с ДНК трех отдельных людей, а ведь такое вполне может произойти. В законах США, например, ничего не сказано ни о регуляции искусственного оплодотворения, ни о манипуляциях с митохондриями (клонирование — другое дело). Практика подобных вещей традиционно зависит от позиции FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), организации, которая наводит ужас на фармкомпании и прославилась своим консервтивным взглядом на мир. FDA уже проводила публичные слушания вопроса донорства в прошлом году, но пока дело так и не сдвинулось с мертвой точки.

В России ситуация примерно такая же: не запрещено и не разрешено. По словам Екатерины Померанцевой, заведующей одной из лабораторий Института стволовых клеток человека, с которой поговорил «Медпортал», в России даже нет законодательного регулирования предимплантационной диагностики — метода, который можно использовать если не для лечения, то для контроля передачи вредных митохондриальных генов: «Раньше раздел, посвященный ПГД, был в приказе Минздрава по вспомогательным репродуктивным технологиям, но в последней версии он исчез. В России очень не хватает нормальной законодательной базы по этому вопросу. Однако запрета на ПГД тоже нет, и такая диагностика успешно проводится». Не так уж плохо, если вспомнить о том, что в других странах, например, в Германии и Нидерландах, генетическая модификация человека вообще криминализирована.

Считать ли донорство митохондрий генетической модификацией или нет — вопрос из области казуистики. Десять из десяти биологов на него ответят «да», но только не в том случае, когда ответ может поставить крест на исследованиях. Показательна в этом смысле позиция того самого Жака Коэна, который в статье 2000 года с гордостью сообщал о «первых здоровых генетически модифицированных детях», а в интервью 2014-го отказался от этой позиции, потому что «сами гены не были изменены».

Как бы то ни было, понятно, что сейчас — в связи с решением Великобритании — вопрос генетической модификации и регулирования донорства митохондрий встанет и перед другими странами. Нельзя не отметить, что Великобритания подала им очень хороший пример взаимодействия с экспертным сообществом. Но даже если по тем или иным причинам консервативные настроения в мире победят, это будет обозначать только то, что в Британию потянутся новые туристы.