разбор

Один из побочных эффектов ковида — прорыв в разработке противораковых вакцин Разве вакцинируют не только от инфекций? Против каких видов рака уже есть защита? И можно ли создать препарат «от рака вообще»?

Источник: Meduza

Существуют сотни лекарств от рака, и некоторые из них способны вылечить болезнь, но проблема рака в целом пока далека от разрешения. Один из возможных подходов к лечению — так называемые противораковые вакцины. Если обычная вакцина — это то, что заставляет иммунную систему бороться с чужеродными инфекционными агентами, то у противораковых вакцин задача куда сложнее. Она заключается в том, чтобы обучить иммунитет обнаруживать собственные злокачественные клетки, которые прошли процесс перерождения. Несмотря на трудности, в последнее время в этой области появляется все больше обнадеживающих новостей: компания Moderna, например, получила положительные результаты тестирования вакцины против меланомы, а в BioNTech испытывают аналогичную вакцину против рака поджелудочной железы. Обе компании приобрели мировую известность в связи с разработкой противоковидных вакцин, но на самом деле еще до пандемии их главной целью были именно противораковые препараты. «Медуза» разобралась, как работают такие вакцины, в чем состоят трудности их создания и какие заболевания потенциально можно победить с их помощью.

Аудиоверсию этого текста слушайте на «Радио Медуза»

Если вам казалось, что вакцины могут защитить только от инфекционных заболеваний, — вы ошибались

В массовом сознании вакцинация — это профилактическое введение веществ, вызывающих специфический иммунный ответ против патогена. Впоследствии при встрече с патогеном полученный иммунитет позволяет быстро сформировать защитную реакцию организма и в большинстве случаев предотвратить смерть или тяжелое течение болезни.

По аналогии вакцинация против рака предполагает создание иммунной защиты против раковых клеток. Сложность в том, что «патоген», против которого необходимо сформировать иммунитет в данном случае, — это собственные клетки организма, пусть и измененные в процессе злокачественного перерождения. В ходе трансформации такие клетки накапливают отличия в своем генетическом и белковом составе — но они, конечно, никогда не достигают масштаба тех отличий, что разделяют, например, клетки бактерий и человека.

Тем не менее иммунная система любого организма способна находить и использовать эти небольшие отличия. По современным данным, она постоянно «мониторит» происходящее и до поры до времени эффективно уничтожает ненормальные клетки. Это происходит у здоровых людей в «фоновом режиме» в течение всей жизни. Однако иногда раковых клеток становится слишком много, они эволюционируют, постепенно уходя из-под контроля иммунной системы, и именно тогда возникает раковая опухоль.

Задача противораковых вакцин — помочь иммунной системе. Было бы идеально, если бы они при этом обладали профилактическим эффектом, то есть стимулировали природный «мониторинг» клеток так, чтобы не допускать даже возможности появления опухоли. Пока создавать такие профилактические вакцины, то есть вакцины «от рака вообще», человечество не умеет, прежде всего потому, что заранее неизвестно, какие именно поломки произойдут в клетках и станут определяющими для злокачественного перерождения. Поэтому сейчас все противораковые вакцины в разработке — терапевтические, то есть их применение изучают у пациентов с уже диагностированным заболеванием.

И все же вакцины, которые предотвращают рак, все-таки существуют. Это, например, вакцина против папилломавируса или против вируса гепатита В. Недавно было опубликовано исследование из Шотландии, которое показало, что вакцинация девочек 12–13 лет против папилломавируса полностью защищает от рака шейки матки на протяжении последующих 11 лет. Кроме того, хронический гепатит В в некоторых случаях приводит к развитию рака печени, так что вакцинация против гепатита В — важный способ профилактики этого рака. К сожалению, у большинства остальных онкозаболеваний нет такой четкой причины в виде патогенных вирусов, поэтому профилактической вакцинации против них пока не существует.

История вакцинации от рака прошла большой путь: от довольно грубых и опасных экспериментов до избирательного подхода

Все способы борьбы с раком направлены на поиск отличий раковой клетки от нормальной, но воздействовать на эти отличия можно по-разному. Радио- и химиотерапия, например, бьет по всем быстро делящимся клеткам. Поскольку клетки опухоли в среднем делятся значительно чаще, чем другие клетки организма, такой способ селективного уничтожения относительно хорошо работает. Однако он, конечно, затрагивает и множество нормальных клеток организма, в первую очередь тех, что должны часто делиться в норме: это клетки эпителия кишечника, волосяных луковиц, слизистых оболочек.

Более избирательна так называемая таргетная терапия — она направлена на подавление мутантных белков в раковых клетках или на белки, от которых раковые клетки зависят сильнее, чем нормальные.

Еще один вид лечения — иммунотерапия, к которой, в частности, относятся и онковакцины. Она тоже приводит к воздействию на мутантные белки, только не напрямую, а «руками» иммунной системы.

Как мы уже упоминали выше, иммунная система от природы способна атаковать раковые клетки — но иногда ей требуется помощь. Оказать ее можно разными способами. Например, подавляя опухолевые барьеры, которые мешают клеткам иммунной системы атаковать раковые. Так работает антитело пембролизумаб (первое по продажам лекарство в мире) и его аналоги. Помочь можно и вводя уже активные клетки иммунной системы — так работают CAR-T и другие клеточные технологии. Можно добиться того же результата и вводя что-то, что приведет к появлению активных Т-клеток внутри организма, — так и работают онковакцины.

Конечной целью в любом случае будет такая активация иммунной системы, которая приведет к устойчивому снижению размера опухоли (в идеале — к исчезновению) и при этом не слишком навредит организму. Основную роль в этой активации играют цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры), которые распознают белки на поверхности опухолевой клетки. Т-киллеры активируются при встрече с такими белками и убивают клетку, которая их содержит. При этом остальные компоненты иммунной системы (Т-хелперы, В-клетки, NK-клетки и многочисленные факторы врожденного иммунитета) должны помогать этому процессу.

Пути этой помощи могут быть весьма сложными и даже запутанными. Проиллюстрировать это можно таким примером: еще в середине XIX века исследователи заметили, что у пациентов, переболевших тяжелыми бактериальными инфекциями, случается регрессия рака. Причины регрессии были долго были не ясны, но в конце века хирург из Нью-Йорка Уильям Коли обнаружил, что большая часть таких случаев — это пациенты с саркомами, перенесшие стрептококковую инфекцию, и решил использовать это знание. Коли сначала пытался вводить пациентам в опухоль живые бактерии, но это было весьма рискованно — несколько пациентов от такой процедуры чуть не умерли. Тогда он стал применять для борьбы с опухолями убитые бактериальные культуры, и в таком варианте подход оказался довольно эффективен, особенно против сарком — он вызывал регрессию опухолей, иногда долговременную. Этот метод стимулирования иммунной системы применялся почти полвека, до 1963 года, но потом в силу потенциальных осложнений и неудобства был заменен химио- и радиотерапией.

Примерно тогда же, в 1970-х годах, для лечения рака мочевого пузыря стали применять вакцину БЦЖ (бацилла Кальмета — Герена, представляющая собой ослабленный штамм бычьего туберкулеза), которая обычно используется для профилактики туберкулеза. Казалось бы — какая связь между раком мочевого пузыря и туберкулезом? И как вообще могло прийти в голову использовать вакцину для лечения? Оказывается, ученые заметили, что между заболеваемостью туберкулезом и раком есть обратная корреляция. Сначала были проведены исследования на мышах, и оказалось, что предварительное введение БЦЖ защищает грызунов от рака. Затем эти результаты подтвердились и на людях — и этот метод используется до сих пор. Интересно, что детальный механизм противоопухолевой активности БЦЖ до конца не изучен и сегодня, — вероятно, дело в неспецифической активации локального иммунитета в месте прививки или еще каких-то факторах. Но в любом случае последующие клинические исследования показали эффективность БЦЖ в лечении рака мочевого пузыря, а это главное.

По мере развития онкологии люди пытались использовать для стимуляции противоракового иммунитета не посторонние инфекционные агенты, а уже сами опухолевые клетки или их фрагменты. Например, ученые пробовали вводить пациентам их опухолевые клетки, обработанные радиацией и лишенные способности делиться. По идее, такой препарат должен был вызвать у пациентов сильный иммунный ответ, направленный именно на злокачественные клетки. К сожалению, на практике этого ответа было недостаточно, чтобы привести к устойчивой регрессии опухоли.

Постепенно от таких довольно грубых экспериментов фокус разработки смещался в сторону все более избирательного подхода — воздействия не на иммунитет в целом и не на раковые клетки, а на один или несколько так называемых неоантигенов — отличительных маркеров опухолей. Так появились современные противораковые вакцины.

Неоантигены — ключ к обнаружению раковых клеток. Задача исследователей — обучить иммунную систему эффективно их искать (но есть множество сложностей)

Неоантигены (от слова «новый антиген») — это мутантные последовательности в белках опухолевых клеток, которые отличают их от нормальных клеток и при этом потенциально способны вызывать иммунный ответ (на это указывает термин «антиген», обозначающий пептидные участки, с которыми связываются антитела и другие белки иммунной системы). Но откуда берутся эти антигены? И что они собой представляют физически?

Здесь стоит вспомнить, как работает иммунный «мониторинг», о котором мы говорили выше. Дело в том, что в большинстве клеток нашего организма внутриклеточные белки разбираются на части (их называют пептиды), которые затем связываются со специальными белками и выставляются на поверхности клетки (это образно называется презентацией). Затем клетки иммунной системы периодически «осматривают» наши клетки, и если обнаруживают на ее поверхности что-то неправильное — например, фрагмент вирусного или мутированного белка, то такая клетка уничтожается. Если речь идет о вирусном белке, то здесь все понятно — пептидных последовательностей таких белков нет в организме человека, поэтому иммунные клетки быстро способны детектировать что-то чужеродное. Но и в случае онкологической трансформации все работает точно так же: мутации, накапливаемые раковыми клетками, отражаются в пептидной последовательности некоторых белков — и эти измененные, «неправильные» пептиды и называются неоантигенами.

Задача разработчика противораковых вакцин сводится к тому, чтобы обнаружить неоантигены, характерные для опухоли конкретного человека, и создать на их основе препарат, который научит иммунную систему их обнаруживать и уничтожать.

Конечно, описать это проще, чем сделать. Во-первых, поиск неоантигенов требует индивидуального подхода к каждому заболевшему, а значит, такого рода вакцины не могли появиться до начала XXI века. Лишь пару десятилетий назад открыли современные технологии секвенирования (определения последовательности ДНК и РНК), способные ускорить и удешевить поиск мутаций в опухолях.

Во-вторых, после того, как отличия между опухолью и нормальной тканью обнаружены, нужно рассчитать, какие из пептидов могут быть хорошими неоантигенами, а какие просто не вызовут иммунный ответ. Поэтому другая важная составляющая при разработке неоантигенных вакцин — прогресс вычислительных методов.

Наконец, даже зная нужные неоантигены, вы должны обучить иммунную систему правильно на них реагировать. Тут есть несколько способов: можно синтезировать неоантигенные пептиды и ввести их в организм, после чего они будут захвачены клетками иммунной системы и обучат Т-клетки нападать на опухоль. Можно также ввести мРНК или другие нуклеиновые кислоты, которые кодируют неоантигенные пептиды. Если эти генетические последовательности попадут в клетки иммунной системы, там синтезируются неоантигенные пептиды, и Т-клетки также обучатся атаковать опухоль. Затем активные Т-киллеры при помощи других компонентов иммунной системы обеспечат уничтожение опухоли и появление иммунологической памяти, которая должна будет препятствовать рецидивированию опухоли.

Все это красиво звучит в теории, но на практике есть очень много вопросов, которые пока до конца не разрешены. Помимо самого выбора неоантигенов, это и способ их доставки в опухоль, и интервал между повторными введениями, и способ введения, и применение адъювантов — веществ, повышающих иммунный ответ. В итоге до недавнего времени неоантигенные вакцины показывали только способность вызывать появление активных Т-клеток, но до устойчивой редукции опухоли у большого количества пациентов дело не доходило.

Благодаря успеху антиковидных вакцин противораковые разработки тоже выглядят многообещающе. Например, РНК-препарат против меланомы

Огромным толчком для реального появления неоантигенных вакцин на основе РНК стала разработка вакцин против COVID-19, которую возглавили Moderna и BioNTech/Pfizer. На волне этого успеха Moderna продолжает десятки разработок, и одна из самых многообещающих — РНК-препарат для лечения меланомы — стала первой неоантигенной вакциной, которой удалось продемонстрировать эффективность в большом сравнительном клиническом исследовании.

Как и в случае ковидной вакцины, этот препарат представляет собой РНК, упакованную в липидные наночастицы. В отличие от противоковидной вакцины, в которой РНК кодирует спайк-белок коронавируса, в состав противоракового препарата входят РНК, кодирующие индивидуальные неоантигены пациента. То есть для того, чтобы получить такой препарат, надо сначала взять у пациента биопсию, отсеквенировать опухолевые клетки, чтобы определить их неоантигенный состав, выбрать до 34 лучших неоантигенов и синтезировать их мРНК.

Препарат изучали в клиническом исследовании у пациентов с резектабельной меланомой после полного удаления опухоли и вводили вместе со стандартной терапией — антителом пембролизумаб. Это антитело, которое направлено против рецептора PD-1, — его работа заключается в том, что оно снимает «тормоза» с иммунной системы пациента. Пембролизумаб уже широко используется в терапии этого вида меланомы, и контрольная группа пациентов этого исследования получала только его.

По данным трехлетнего наблюдения, в экспериментальной группе риск рецидива или смерти снизился на 49% по сравнению с контрольной. Риск развития метастазирования или смерти — еще значительнее, на 62%. Сейчас идет набор в исследование следующей, третьей фазы — оно будет связано с той же меланомой и раком легкого.

Это прекрасный результат, но, к сожалению, пока непонятно, можно ли будет перенести его на другие виды рака. Меланома и рак легкого в принципе хорошо отвечают на иммунотерапию — к примеру, в отличие от рака поджелудочной или молочной железы.

Тем не менее сейчас ведется более 100 клинических исследований неоантигенных вакцин, и еще один многообещающий результат был получен как раз в раке поджелудочной железы. Это вакцина компании BioNTech, разработчика другой ковидной вакцины — вместе с Pfizer. Результаты здесь пока получены на небольшом количестве пациентов после хирургического удаления опухоли в сочетании с пембролизумабом и химиотерапией. Однако эти результаты очень неплохи для такого тяжелого состояния: восемь из 16 пациентов ответили на лечение, и шесть из этих восьми уже три года живут без признаков болезни. Конечно, чтобы делать далеко идущие выводы, нужно более длительное наблюдение за значительно большим количеством пациентов, но будем надеяться, что этот тренд сохранится.

Иммунная система и ее отношения с опухолью слишком сложны, поэтому вакцины на основе неоантигенов — это не «серебряная пуля». И все же они очень перспективны

Борьба опухоли и иммунной системы — это танец, который танцуют вдвоем, ведь опухоли активно реагируют на попытки себя уничтожить. Например, они умеют «переучивать» иммунные клетки, которые приходят, чтобы атаковать их, и иногда даже ставят эти клетки себе на службу — используя для защиты от последующих атак иммунной системы.

В популярной метафоре, где иммунную систему сравнивают с полицией, такое явление можно описать как откровенную коррупцию: криминал заставляет правоохранителей, которые должны бороться с преступностью, работать на себя. Происходит это потому, что опухоль умеет использовать природный механизм защиты собственных тканей от атаки иммунной системы.

Работает это так. Любые Т-клетки всегда специфичны против какого-то одного антигена, при этом разные их типы могут либо атаковать клетки с таким антигеном (это Т-киллеры), либо, наоборот, защищать клетки от атаки (это регуляторные Т-клетки). Если в процессе своего созревания Т-клетка реагирует на собственные антигены, — нормальные белки организма, на которые реагировать не надо — то она либо уничтожается, либо превращается в регуляторную Т-клетку. И последняя как раз способна защищать свои ткани от иммунной атаки Т-киллеров. Так вот, в опухоли часто создается такая среда, в которой Т-киллеры, направленные против антигенов опухоли, становятся регуляторными клетками, сохраняя при этом свою специфичность. После этого они оказываются способны вместо атаки на опухоль, наоборот, защищать ее от других Т-киллеров. Неоантигенные вакцины сами по себе не могут полностью побороть такую «коррупцию», поэтому их эффективность не всегда достаточна.

Есть с неоантигенными вакцинами и другие трудности. Например, любая опухоль очень гетерогенна: две соседние клетки могут иметь разный генотип и состав РНК. Поскольку далеко не всегда можно сделать полную резекцию опухоли, чтобы досконально определить ее неоантигенный состав, это может быть проблемой. При обычной биопсии с помощью иглы велик шанс пропустить важные неоантигены и получить в результате недостаточно эффективный препарат. Чтобы бороться с последствиями такой выборочности, сейчас исследователи пытаются определять неоантигенный состав опухоли неинвазивно, по циркулирующей в крови ДНК или по составу опухолевых экзосом.

Наконец, изготовление персонализированной вакцины занимает значительное время, а за это время опухоль может эволюционировать. Она меняется и под давлением иммунотерапии: если какие-то раковые клетки выжили, они дают начало новым клонам, устойчивым к существующей терапии.

Тем не менее персонализированный неоантигенный подход сейчас выглядит настолько привлекательно и многообещающе, что многие исследователи убеждены: ближайшее будущее противораковой терапии все равно остается именно за ним.