Десятки тысяч человек в начале пандемии умерли от применения гидроксихлорохина — лекарства, которое в 2020-м прописывали пациентам по всему миру и хвалили Трамп и Минздрав РФ
Специалисты по медицинской статистике из Университета Лион-1 и Университета Лаваля в Квебеке установили, что применение гидроксихлорохина для лечения COVID-19 в начале пандемии привело к гибели не менее 17 тысяч человек — и это только в тех странах, по которым удалось собрать необходимые для исследования данные. Это вещество широко применялось в первой половине 2020 года, хотя никаких клинических доказательств его эффективности против ковида на тот момент не было. Со временем выяснилось, что препарат не просто бесполезен, но и вреден для здоровья. Исследование, иллюстрирующее важность соблюдения принципов доказательности в назначении терапии, опубликовано в журнале Biomedicine & Pharmacotherapy.
В начале пандемии гидроксихлорохин казался идеальным кандидатом на роль чудо-средства от COVID-19: препарат был давно и хорошо исследован — но этого оказалось недостаточно
Распространение в человеческой популяции возбудителя SARS-CoV-2 в конце 2019 года остро поставило перед медиками всего мира проблему поиска терапии для заболевания. Поскольку инфекция была новой, доказанно эффективных методов ее лечения быть не могло. Однако вирусологи почти сразу обратили внимание на ряд уже известных веществ, которые могли бы стать кандидатами в противоковидные препараты. Одним из них был противомалярийный препарат хлорохин и его близкий аналог — гидроксихлорохин (отличающийся лишь двумя атомами — гидроксильной группой).
Механизм противомалярийного действия хлорохина, гидроксихлорохина и их аналогов (например, более известного в России мефлохина) заключается в снижении кислотности клеточных органелл эндосом, которые малярийный плазмодий использует для проникновения в клетку. Как противомалярийные средства все эти препараты довольно старые, но по-прежнему могут быть рекомендованы к применению. В развитых странах гидроксихлорохин, однако, преимущественно используют уже не как противомалярийный препарат, а как средство для лечения аутоиммунных заболеваний.
Еще до начала пандемии было установлено, что хлорохин и гидроксихлорохин могут предотвращать инфекцию клеток не только возбудителями малярии, но и некоторыми вирусами. Так, в 2005 году на выращенных в лаборатории клетках было показано, что хлорохин ингибирует инфекцию вирусом SARS — возбудителем так называемой атипичной пневмонии, близким родственником коронавируса SARS-CoV-2. Полноценных клинических исследований препарата тогда провести не удалось: вспышка «атипичной пневмонии» быстро закончилась и возбудитель пропал из циркуляции, а значит, данные для проверки реальной эффективности препарата получить было невозможно.
Но с появлением нового коронавируса, SARS-CoV-2, о противовирусной эффективности гидроксихлорохина вспомнили снова. Уже к февралю 2020-го были получены первые лабораторные данные, свидетельствующие в пользу возможной терапевтической эффективности вещества. Хлорохин (а также, например, ремдесивир — другое вещество-кандидат, впоследствии провалившееся в клинических исследованиях) ингибировал инфекцию клеточной культуры новым коронавирусом. Аналогичные данные были очень быстро получены и для гидроксихлорохина. Оба вещества стали приобретать известность у медиков на фоне полного отсутствия специфической терапии ковида в начале пандемии.
Помимо противовирусного эффекта на культурах клеток, преимуществом гидроксихлорохина в глазах тех, кто видел в нем перспективное лекарство от ковида, было то, что его уже давно использовали в медицине. На фоне других веществ, испытанных только в лабораториях на культурах клеток, это было важнейшим аргументом в его пользу.
Но само по себе ни отсутствие токсичности, ни лабораторные данные по подавлению инфекции не гарантировали эффективности препарата при лечении болезни — установить ее могли только специально спроектированные клинические исследования, которые и были организованы в рекордный срок. Крупнейшими из них стали инициированное ВОЗ исследование «Солидарность» — в его экспериментальной группе, получавшей препарат, было 947 человек — и проводившееся в Великобритании Recovery («Восстановление») — там гидроксихлорохин принимал 1561 госпитализированный с ковидом.
Власти многих стран поспешили с разрешением лечить ковид гидроксихлорохином — и новое исследование доказало, что это обошлось человечеству в десятки тысяч жизней
Проблема, на которую обращают внимание авторы новой статьи в Biomedicine & Pharmacotherapy, заключается в том, что, помимо применения гидроксихлорохина в рамках клинических исследований, во многих странах его почти сразу начали назначать просто для лечения — без рандомизации пациентов и без должного учета результата применения.
В феврале-марте 2020 года гидроксихлорохин стали активно применять для терапии госпитализированных с ковидом во Франции, в том числе благодаря влиянию известного французского вирусолога Дидье Рауля, активно выступавшего за использование вещества (впоследствии — даже после получения однозначных отрицательных результатов).
«Медуза» подробно писала об этом еще в начале 2020 года, вот цитата:
Надежду на эффективность средства от малярии подал французский исследователь Дидье Рауль. В марте его группа опубликовала статью, где показала эффективность комбинации гидроксихлорохина в сочетании с антибиотиком азитромицином против вируса SARS-CoV-2.
Статью подвергли критике, так как общая схема исследования и то, как были проанализированы «сырые» данные в статье, вызвали сомнения в достоверности результатов. Например, в опытной группе, получавшей гидроксихлорохин, исходно было 26 участников, однако даже из этого небольшого числа шестерых впоследствии исключили, так как они не закончили лечение по причине ухудшения состояния. Их данные не были учтены в заключении. Эффективность лечения оценивали не по состоянию здоровья участников, а по количеству вируса в организме участников на шестой день лечения. При этом исходно в протоколе испытания было заявлено 14 дней терапии, но что случилось с участниками исследования по прошествии этого срока, в статье не указывается.
Еще более подозрительно, что результат не удалось воспроизвести. Другая исследовательская группа из Франции решила проверить результаты Рауля и повторила испытание на 11 пациентах, которые получали комбинацию лекарств в той же дозировке. На шестой день 80% испытуемых все еще демонстрировали высокую вирусную нагрузку.
Но тут на помощь Раулю подоспело исследование из Китая, где на выборке в 62 пациента показали, что гидроксихлорохин ускоряет выздоровление больных COVID-19. Однако в другом китайском исследовании, включающем 30 пациентов, ученые пришли к заключению, что гидроксихлорохин скорее не показал эффективности. Французское исследование, включающее уже 181 пациента, причем с подтвержденной пневмонией, вызванной коронавирусом, также не подтвердило эффективность гидроксихлорохина: в то время как в контрольной группе умерли 22% пациентов, в группе, получавшей препарат, умерли 20%. Разницу между группами сами исследователи признали статистически незначимой.
В любом случае все перечисленные работы отличаются маленькой выборкой и довольно расплывчатыми конечными точками, относительно которых оценивается эффективность результатов. Кроме последнего упомянутого испытания, в них оценивали довольно косвенные признаки эффективности: наличие генетического материала вируса в организме, тяжесть пневмонии либо время выздоровления.
В США Управление по контролю за лекарствами (FDA) 28 марта 2020 года выпустило временное разрешение на использование гидроксихлорохина для лечения пациентов с коронавирусом в больницах. Примерно в то же время Дональд Трамп называл гидроксихлорохин многообещающим лекарством в борьбе с COVID-19, а затем хвастался тем, что применяет его для профилактики инфекции.
Уже 22 мая 2020-го были обнародованы результаты первого исследования, показавшие, что гидроксихлорохин при лечении COVID-19 создает дополнительную угрозу смерти из-за осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. ВОЗ приостановила испытания препарата как средства для борьбы с коронавирусом. К 15 июня того же года FDA отозвало временное разрешение на использование гидроксихлорохина.
В России хлорохин в качестве рекомендуемой терапии впервые появился в четвертой версии «Временных методических рекомендаций», вышедших 27 марта 2020 года. Однако, в отличие от большинства других стран, лечить ковид этим веществом в России официально предписывали даже многие месяцы после того, как его вред стал совершенно очевиден, — до начала 2021-го.
Исследователи решили установить, что стало результатом такого применения и какова оказалась цена решения использовать препарат без должной проверки эффективности. Для этого они использовали две основные группы данных:
- данные о госпитализациях, назначениях препаратов и смертях среди госпитализированных;
- данные о том, насколько применение гидроксихлорохина и хлорохина увеличивает риск смерти.
Последние были получены в ходе анализа результатов клинических исследований гидроксихлорохина в большом метаобзоре, опубликованном в начале 2021 года. Вкратце его результаты сводятся к тому, что назначение препарата на 11% увеличивает риск смерти от всех причин у пациентов по сравнению с такими же больными, которым препарат не назначали (по хлорохину данных об эффективности было принципиально меньше).
- В частности, гидроксихлорохин повышал частоту серьезной сердечной аритмии у принимавших его людей по сравнению с пациентами со стандартным лечением — и, соответственно, увеличивал риск смерти, связанный с сердечно-сосудистыми причинами.
- Общий же рост риска смерти в исследовании Recovery был даже вдвое больше — что говорит о том, что гидроксихлорохин вредно воздействовал не только на сердце, но и на другие органы пациентов.
Оценить стоимость применения гидроксихлорохина в человеческих жизнях удалось по следующей методике: исследователи рассчитали количество умерших среди тех госпитализированных заболевших, которым назначали гидроксихлорохин, и вычислили количество «избыточных» смертей, опираясь на данные об увеличении на 11% шансов умереть.
Исходными данными исследования были все существующие публикации в научной базе данных PubMed, однако получить информацию о назначениях препаратов в ходе терапии удалось лишь по очень небольшому числу госпиталей и стран. В итоговые значения попали смерти, зарегистрированные только в Бельгии, Франции, Италии, Испании и Турции, а большая часть (почти 13 тысяч умерших) относится к США.
В итоге, утверждают авторы, им удалось установить, что применение гидроксихлорохина привело к избыточной смерти 16 990 человек. Следует еще раз подчеркнуть, что это не поименный список умерших, а статистическая оценка с доверительным интервалом: с вероятностью 95% число смертей лежит в интервале от 6267 до 19 256 человек.
Сами авторы признают, что полученное значение — это лишь вершина айсберга, так как по большинству стран данных о назначениях препаратов найти не удалось. Кроме того, авторы сознательно исключили из рассмотрения случаи применения гидроксихлорохина после августа 2020 года, когда почти во всем мире (но, к сожалению, не в России, где препарат рекомендовали до начала 2021 года) лекарство было признано неэффективным. В исследовании не учитывались и смерти, связанные с применением гидроксихлорохина вне больниц.
Отдел «Разбор»
Что за 11%?
95-% доверительный интервал отношения шансов от 1,02 до 1,20 (то есть с вероятностью 95% рост риска смерти лежит в пределах от 2% до 20%). В исследование включено 10 012 пациентов.
Важный нюанс методики
Важно упомянуть, что на самом деле у исследователей не было поименных данных о назначениях препаратов и смертях среди тех, кому эти препараты назначали или не назначали. Ученые оперировали только общим числом пациентов, принимавших гидроксихлорохин, и общим числом умерших. Разбивки по тому, кто из умерших получал, а кто не получал препарат, в данных не было. Но для поставленной авторами задачи она и не нужна: факт влияния препарата на общий риск смерти был установлен ранее, его подтверждать авторам не требовалось.
Органелла
Структурная часть клетки, выполняющая специфическую функцию, например: ядро, митохондрия, рибосома.
Плазмодии
Род паразитических одноклеточных организмов, некоторые виды которого вызывают малярию. Они не являются ни вирусами, ни бактериями.
Что это значит?
То есть подавляет.
Что это?
Случайное распределение пациентов в две или более группы для последующего сравнения результатов исследования. Экспериментальная группа получает препарат, в то время как другая — контрольная — не получает препарат вовсе или получает «пустышку» — плацебо. Рандомизация призвана устранить все возможные различия между группами, за исключением единственного — исследуемого лекарства (или исследуемого вида терапии).