Месяц хороших новостей о лекарствах против ковида продолжается. Паксловид от компании Pfizer на 90% уменьшает вероятность госпитализации Когда новые лекарства могут появиться в России?

В прошлую пятницу, 5 ноября, компания Pfizer представила предварительные результаты испытаний нового антивирусного препарата паксловид против инфекции SARS-CoV-2. В исследовании, которое прошло настолько хорошо, что завершились досрочно, препарат на основе ингибиторов протеаз показал неожиданно высокую эффективность: риск госпитализации у принимавших таблетки снижался почти в 10 раз по сравнению с группой плацебо. Паксловид оказался даже более эффективным, чем молнупиравир компании MSD / Merck & Cо., об успешных результатах испытаний которого стало известно месяц назад. «Медуза» объясняет, чем отличаются два препарата, как они работают — и насколько они безопасны. И главное: когда они могут появиться в России.

Результаты испытаний нового препарата пока доступны лишь в форме пресс-релиза, опубликованного Pfizer 5 ноября. Независимого рецензирования, необходимого для публикации в научном журнале, они не проходили. И, конечно, результатам испытаний пока не дали оценку специалисты Управления по контролю качества продуктов питания и лекарств (FDA), которые занимаются регистрацией лекарственных средств в США. Судя по тому, что компания обещает подготовить документы насколько это возможно быстро, эксперты смогут рассмотреть вопрос экстренной регистрации (EUA), видимо, в течение ближайших месяца-двух. Тем не менее, судя по отзывам независимых экспертов (1, 2, 3), объявленные результаты выглядят весьма убедительно и не вызывают особых сомнений в достоверности.

Как было устроено исследование?

Новый препарат, получивший название паксловид (PAXLOVID), содержит в себе два действующих вещества, подавляющих размножение вируса: ингибитор протеазы коронавируса под техническим названием PF-07321332 и его «усилитель» — хорошо известный антиретровирусный препарат ритонавир.

Об уровне уверенности разработчиков в успехе говорит тот факт, что исследование было прекращено досрочно еще до того, как удалось набрать изначально запланированные три тысячи добровольцев. По предварительным данным, собранным уже к 29 сентября, с вероятностью более 99,99% паксловид был более эффективен, чем плацебо (p < 0,0001). Когда это стало ясно, дальнейший набор участников был прекращен и компания начала подготовку документов на регистрацию.

К этому моменту уже имелись данные по 1219 добровольцам из стран Северной и Южной Америки, Европы, Африки и Азии. В исследовании участвовали в том числе и россияне. Тем не менее основная часть участников (45%) была из США, где, видимо, препарат имеет максимальные шансы на регистрацию первым.

Испытания проводилось стандартным методом двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Участники испытаний получали паксловид или плацебо каждые 12 часов в течение пяти дней. Все добровольцы при этом должны были удовлетворять ряду критериев:

Испытание на людях с высоким риском проходило в двух вариантах, которые отличались сроками начала приема препарата или плацебо. В одном случае пациенты начинали принимать паксловид или плацебо на третий день после появления симптомов, в другом — лишь на пятый день.

В ближайшем будущем ожидаются результаты еще двух аналогичных испытаний паксловида:

Они стартовали одним и двумя месяцами позже.

Каковы результаты испытаний?

Уже ясно, что результаты испытаний — при условии, конечно, что они подтвердятся при независимой экспертизе, — выглядят очень обнадеживающе.

В первой группе (той, что начала принимать препарат через три дня после появления симптомов) лишь три из 389 (0,8%) пациентов были госпитализированы в течение 28 дней, и ни один из них не умер. При этом среди принимавших плацебо были госпитализированы 27 из 385 (7,0%), семь из которых затем умерли. Это эквивалентно снижению риска госпитализации при приеме препарата на 89%.

Результаты для второй группы, начавшей принимать паксловид через пять дней после появления симптомов, были похожи на предыдущие. Так, среди принимавших препарат были госпитализированы всего шесть из 607 (1,0%), и в этом случае также не было ни одного летального исхода. В группе плацебо при этом были госпитализированы 41 из 612 (6,7%) человек с последующими 10 летальными исходами (эффективность 85,2%).

В целом эффективность паксловида для предотвращения госпитализации или смерти оказалась гораздо выше эффективности молнупиравира компании MSD/Merck, о котором мы недавно писали. Его эффективность против госпитализации составила около 50%.

Эффективность препарата зависит от того, на каком сроке был начат его прием. Результаты для пациентов, начавших прием через пять дней после появления симптомов, были незначительно, но все-таки хуже, чем для пациентов, начавших прием через три дня после появления симптомов. Вероятно, препарат работает только на ранних стадиях заболевания, и начинать принимать его нужно как можно раньше.

Как работает паксловид — и чем он отличается от молнупиравира?

Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо напомнить об одной интересной особенности размножения SARS-CoV-2.

После проникновения вируса в клетку его РНК связывается с рибосомами, которые начинают синтезировать закодированные в вирусной РНК белки. Первыми производятся те белки, что необходимы для размножения, а именно pp1ab (7096 аминокислот) и pp1a (4405 аминокислот) — это две очень большие (по вирусным меркам, конечно) молекулы. Эти длинные белки-предшественники работают, только когда разрезаны на более короткие фрагменты. Разрезает их именно та самая протеаза, которую и блокирует PF-07321332.

Протеаза на самом деле является не какой-то внешней молекулой — она сама входит в состав этих длинных белков-заготовок pp1ab и pp1a как отдельная функциональная единица. Другими словами, в начале процесса заражения синтезированная рибосомами протеаза вырезает из белка-заготовки саму себя, ну а следом высвобождает и другие функциональные фрагменты. Среди них есть и РНК-зависимая РНК-полимераза — та молекулярная машина, которая непосредственно обеспечивает удвоение вирусного генома. Именно ее блокирует молнупиравир.

То есть ингибитор PF-07321332 в составе паксловида, как и молнупиравир, препятствует репликации вируса. Но происходит это еще на более ранней стадии. Паксловид не «выключает» вирусную РНК-полимеразу, как молнупиравир, он вообще не дает ей появиться в клетке.

Если проводить аналогию с боевыми действиями, то молнупиравир уничтожает вражеский танк, а паксловид разрушает танковый завод.

Насколько безопасен новый препарат?

Если говорить о краткосрочной безопасности, то по результатам клинического исследования серьезных нежелательных явлений у паксловида обнаружено не было. Частота «побочек» у двух групп была практически одинаковой: 19% у тех, кто принимал паксловид, и 21% у тех, кому досталось плацебо. Эти оценки получены при наблюдении в течение 28 дней за 1881 добровольцем (в исследование безопасности было включено больше людей, чем в исследование эффективности).

Что же касается возможной долговременной безопасности, то здесь дела обстоят даже лучше, чем с молнупиравиром. Дело в том, что молнупиравир встраивается в РНК вируса благодаря работе вирусной РНК-полимеразы. И пусть эта полимераза существенно отличается от полимераз человека, опасность включения молнупиравира в человеческий геном все же существует. Это, в свою очередь, может стимулировать возникновение мутаций и онкогенез.

Мутагенный эффект продуктов метаболизма молнупиравира, например, был продемонстрирован недавно на культурах клеток. Разработчики молнупиравира, конечно, в курсе такого риска, однако уверяют, что в их исследованиях ни мутагенных, ни генотоксичных эффектов у препарата обнаружено не было — об этом прямо заявил Дин Ли, глава отдела исследований и развития MSD/Merck, слова которого приводит американское медицинское издание Stat News.

Паксловид выгодно отличается тем, что никак не должен влиять ни на ДНК, ни на РНК человека, поскольку взаимодействует с вирусным белком протеазой, которая с РНК или ДНК не связана. Конечно, в клетках человеческого организма присутствуют свои собственные протеазы, но они в общем сильно отличаются от вирусных. Поэтому нет никаких оснований полагать, что компоненты паксловида будут заодно блокировать и их.

Несмотря на воодушевляющие предварительные результаты исследований и оптимистичные пресс-релизы, судить о новых препаратах с большей долей уверенности можно будет только после экспертизы, в ходе которой независимым специалистам FDA предстоит перепроверить результаты, полученные разработчиками.

Когда молнупиравир и паксловид могут появиться в России и сколько они могут стоить?

Мы не знаем.

Хорошие новости заключаются в том, что испытания обоих проходили в том числе и при российских клиниках (здесь молнупиравир и паксловид в ГРЛС). Само по себе это существенно увеличивает шансы на то, что российские пациенты смогут их в какой-то момент получить: во-первых, проведение местных клинических исследований показывает заинтересованность разработчиков в локализации, во-вторых, участие в международных испытаниях позволяет избежать необходимости запускать российские испытания с нуля (с весны 2020 года препарат можно зарегистрировать и без местных испытаний — но лишь теоретически и при большом желании Минздрава).

Но даже проведение успешных испытаний, конечно, не гарантирует регистрацию — можно вспомнить пример компании «Петровакс», которой так и не удалось зарегистрировать векторную вакцину «Конвиденция», несмотря на то, что в мире ее уже давно применяют, а российские испытания были завершены еще в конце 2020 года.

Стоимость препаратов в России оценить очень сложно. На данный момент благодаря источнику The New York Times известно лишь то, что США планируют закупать оба препарата у производителей по 700 долларов за курс терапии.

О том, велики ли шансы на появление паксловида и молнупиравира на российском рынке и сколько они могут в итоге стоить, «Медуза» спросила независимого эксперта Илью Ясного и российских представителей фармгигантов Pfizer и MSD/Merck.

Тимур Алхасов

исполнительный директор по развитию бизнеса и внешним связям компании MSD (разрабатывает молнупиравир)

Эрик Патруйярд

генеральный директор Pfizer в России и Беларуси (разрабатывает паксловид)

Илья Ясный

руководитель научной экспертизы Inbio Ventures