Нобелевскую премию по химии дали за асимметричный органо… Что? Спокойно! Сейчас объясним коротко и просто — на стрихнине и морковке в колбе
В 2021 году Нобелевскую премию по химии присудили не за РНК-вакцины. Кажется, это все, что запомнится из сегодняшнего объявления. «Асимметричный органокатализ», за открытие которого Беньямин Лист и Дэвид Макмиллан сегодня стали лауреатами, для неспециалиста кажется чем-то максимально непонятным, скучным и занудным — не то что изменение климата или даже рецепторы тепла и боли. «Медуза» попыталась максимально коротко и просто разобрать — о чем вообще вся эта история. Оказывается, она имеет значение даже для тех, кто химию в школе так и не полюбил.
Нобелевская премия по химии в этом году — это что-то пыльное и занудное, в духе XIX века?
Нет, это что-то модное и молодежное, в духе XXI века. Серьезно, асимметричный органокатализ — это как раз то направление химии, которого до 2000 года фактически не было. Так что он и есть химия XXI века. Одно из основных применений органокатализа — это производство лекарств, а одно из ключевых его преимуществ — безопасность получающегося продукта. Органокатализ позволяет избавиться от тяжелых металлов при синтезе соединения, так что такую химию можно назвать органической не только в традиционном, но и в переносном, «модном» смысле.
У меня с химией не очень, можете сразу к главному перейти — зачем все это нужно?
Это нужно для химического производства. Прежде всего, повторимся, для производства лекарств. Но не только: органокатализ используется при синтезе аналогов природных соединений вроде пахучих веществ, добавок, почти любых сложных молекул вообще. На производство условной серной кислоты или аммиака открытие нынешних лауреатов совсем никак не повлияло, а вот на синтез очень сложных, исходно взятых из природы соединений, вроде стрихнина (кстати, когда-то его использовали как лекарство), повлияло довольно сильно.
Эксперты Нобелевского комитета приводят такой пример: в 1952 году, когда стрихнин был впервые искусственно синтезирован, его производство проходило в 29 стадий, а полученное вещество составляло лишь 0,0009% от исходных соединений. В 2011 году, когда тот же стрихнин синтезировали с помощью органокатализа, весь процесс занял всего 12 стадий, а его эффективность выросла в 7000 раз.
Подобные примеры можно было бы привести и для других, более приятных веществ: тот же принцип катализа используется сейчас для производства, например, антидепрессанта пароксетина или антивирусного вещества ольсетамивира. Проблема, правда, в том, что химические и фармацевтические кампании, как правило, не любят рассказывать об этой части своих успехов, опасаясь конкуренции. Поэтому обычно, если соединение на выходе не меняется, никто не станет говорить о том, насколько легче его оказалось производить с помощью новой технологии.
Что вообще означает слово «органокатализ»?
Катализ — это ускорение химической реакции. Вещество, которое эту реакцию ускоряет, — катализатор. Оно в этой реакции участвует, но не расходуется. Есть реакции, например разложение перекиси, которые хорошо идут и без катализатора, но в его присутствии ускоряются в тысячи и миллионы раз. Например, когда в перекись попадает капля крови (а в ней есть природный катализатор, фермент пероксидаза), она просто вскипает — хотя и без катализатора перекись тоже может постепенно «выдохнуться». Обычно же отсутствие подходящего катализатора делает реакцию очень медленной — настолько, что можно сказать, что она просто не идет. Короче говоря, без катализаторов современная химия невозможна.
Все известные примерно до 2000 года катализаторы были всего двух типов:
- искусственные, на основе атомов металлов. Обычно когда говорят «катализатор», то имеют в виду именно такой катализатор
- природные, например, белковые ферменты или даже экзотические рибозимы — катализаторы, сделанные из РНК
Нынешние лауреаты к двум этим скудным альтернативам фактически добавили совершенно новую, третью:
- катализаторы из простых органических соединений, вроде какой-нибудь природной аминокислоты
Любая химическая реакция, где используется такой катализатор, — это и есть «органокатализ».
Что тогда означает слово «асимметричный»?
Чтобы это объяснить, можно было бы для начала определить множество других слов: хиральность, энантиомеры, рацемизация… Но на самом деле можно обойтись и без этого.
В конечном счете суть асимметричного катализа лишь в том, что он позволяет производить природные соединения именно так, как делает это природа, — лишь в одной, «правильной» форме.
Дело в том, что любое достаточно сложное соединение (к упоминавшимся серной кислоте и аммиаку это не относится) может существовать в двух формах, которые похожи друг на друга как зеркальные отражения. Похожи, но все-таки не идентичны: в природе всегда доминирует только одна форма и именно ее нужно сделать химикам, если есть необходимость в новом лекарстве или ароматическом веществе. Как и откуда в природе появилось это строгое разделение на правые и левые формы — это очень интересный, но совсем другой вопрос. Перед химиками же всегда стояла задача сугубо практическая: как эту «правильную» зеркальную форму получить на выходе, притом что исходные «кирпичики», из которых ее приходится строить, не имеют такого зеркального разделения. Если действовать «в лоб», это всегда приводит к образованию беспорядочной смеси и, наряду с правильным соединением, получается в лучшем случае бесполезное, а в худшем — ядовитое.
Решить эту проблему как раз и позволяет асимметричный катализатор. Им может быть природный фермент — он сам по себе всегда асимметричен и находится в «правильной» форме, тут ничего выдумывать не надо. Еще одним вариантом решения проблемы стало использование специальных металлоорганических катализаторов (металлы дополняли сложным «асимметричным» окружением). Кстати говоря, это открытие, асимметричный синтез металлоорганических катализаторов, было отмечено Нобелевским комитетом 20 лет назад.
А нынешние лауреаты смогли создать технологию асимметричного катализа уже с помощью простых соединений вовсе без металлов — тех самых «асимметричных органокатализаторов».
За что дали Нобеля по физике и биологии
- Боль — это жизнь Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине объяснили, откуда берутся самые ужасные и самые приятные ощущения — жара, холод, боль, нежное прикосновение
- Климат и хаос — что может быть актуальнее в 2021 году? Нобелевскую премию по физике вручили за исследование того, как климат меняется, а хаос упорядочивается
А можно теперь подробнее и содержательнее?
Дмитрий Перекалин
Заведующий лабораторией функционализированных элементоорганических соединений Института элементоорганических соединений им. Несмеянова РАН
Мы все знаем, что в клетках есть ферменты — молекулы, которые занимаются ускорением химических реакций. Мы знаем, что они очень сложные. Нынешняя Нобелевская премия была присуждена за то, что люди сообразили, что те процессы, которые происходят в клетках, можно перенести в колбу, — это раз. И два — что можно существенно, в сотни раз упростить эти катализаторы. Это не только позволило перевести эти химические процессы в промышленные реакторы, но и работать с такими реакциями, которые в природе не происходят.
Очень простой пример. Восстановление кетонов можно сделать и так: берете кетон, суете в воду — и туда, прямо в колбу, режете морковку. В морковке есть ферменты, которые этот кетон асимметрически восстанавливают, и на выходе получается хиральный спирт. И промышленность подобным методом даже пользовалась. В чем тогда прелесть органокатализа? Если вы остаетесь в формате «нарезать морковку в колбу», то будете ограничены тем, что морковка восстанавливает только кетоны. Если же вам понадобится восстановить, условно, оксимы, то есть даже что-то очень похожее на кетоны, то ничего не произойдет. А вот органокатализатор вы можете модифицировать, и задача ваша будет решена существенно проще.
С органокатализом есть свои проблемы, они связаны с тем, что, по сравнению с металлоорганическими, количество катализатора в таких реакциях очень велико — речь идет о единицах процентов. Это не очень важно, если катализатор дешевый, вроде пролина, но, вообще, эта проблема еще не решена, хотя тот же Лист сделал в этой области довольно много. И, кстати говоря, в России, в лаборатории Сергея Злотина в Институте органической химии в Москве, тоже довольно много сделали для ее решения — идея была в том, чтобы сделать органокатализаторы возобновляемыми (например, закрепить их в другой фазе или на подложке). Таким образом, их можно было бы использовать многократно.
Денис Чусов
Руководитель Группы эффективного катализа Института элементоорганических соединений им. Несмеянова РАН
Асимметрические реакции — это, наверное, самое сложное, что есть в синтетической химии. Но человечество в XX веке научилось это делать: 20 лет назад Нобелевскую премию по химии дали как раз за асимметричный катализ [с использованием металлов, а не органических соединений]. В чем было преимущество [тех катализаторов]? В том, что у человечества существенно больше возможностей, чем у природы: мы можем работать с металлами (в основном используются благородные драгоценные металлы, которые в природе массово недоступны), можем менять и давление, и температуру, и подбирать растворители — в общем, выбор во всех смыслах у нас гораздо больше, чем у природы.
Теперь же, с работой нынешних лауреатов, можно сделать следующий шаг и сказать: даже без металла, используя те кирпичики, что есть у природы, мы можем проводить такие же сложные процессы. Именно это было революционно в работах нынешних лауреатов. Вообще, до работ Листа и Макмиллана органокатализ уже был известен, и даже был известен асимметрический органокатализ. Но после того, как Лист и Макмиллан показали, что потенциально такой подход может быть использован не для каких-то отдельных экзотических случаев, а что с помощью таких молекул можно решать самые разнообразные задачи, когда он объяснил, как это все может быть решено на практике, — вот это был гигантский прорыв.
В чем преимущество органокатализа перед металлоорганическими катализаторами? Если катализатор — это простое соединение вроде пролина, который использовал Лист, то, во-первых, оно точно доступно каждому и недорого — его можно хоть мешками использовать. Во-вторых, оно совершенно безопасно. Если мы говорим в целом о промышленности, то металлокомплексный асимметрический катализ используется, конечно, шире. Там больше выбор и больше возможностей. Но для производства, например, лекарственных препаратов есть строгие нормы, по которым металлов, входящих в состав катализаторов, в конечном продукте практически не должно быть — допустимы лишь миллионные доли. И тогда даже уже не важно, опасен ли какой-то металл на самом деле или нет, это все равно усложняет и делает процесс производства дороже. При органокатализе металлов нет изначально, поэтому и очистка, и стоимость производства может снизиться.
То, что [из достижений асимметричного органокатализа] использует промышленность, узнать очень тяжело, потому что их очень волнуют свои ноу-хау и в промышленности обычно стараются скрыть, что и как именно производится. При этом, общаясь с руководителями R&D-отделов больших западных компаний, я могу сказать, что всегда, когда есть возможность начать с простых и безопасных молекул, как, например, [использующийся в органокатализе] безопасный пролин, они всегда именно с этого и стартуют. Но оценить процент таких реакций, используемых в мире, я думаю, сейчас никто не сможет.
Лист, с которым я лично работал, — это человек, полностью увлеченный наукой, который не готов поступиться ею даже ради очень заманчивых предложений. Он сосредоточен только на науке и мыслит о ней очень разнопланово и масштабно, ему интересен далеко не только органокатализ, он мыслит концепциями, а не отдельными реакциями и старается понимать химию очень глубоко. Как руководитель аспирантов и постдоков он очень позитивный, никогда не давит и доверяет своим сотрудникам. Работать с ним было очень комфортно, никакой звездной болезни у него нет — у меня от общения с ним остались только самые положительные эмоции.
Александр Ершов
Кетоны
Органические вещества, содержащие двойную связь кислород-углерод, C=O.
R&D
Research & development — исследование и развитие