разбор

Американская компания Moderna сообщила об успешных испытаниях РНК-вакцины против коронавируса. Что в ней особенного? И что значит успешных?

Источник: Meduza

Вакцина, которую разрабатывает американская компания Moderna, показала в ходе двух первых фаз клинических испытаний многообещающие результаты. В организме людей, получавших инъекцию, начинали успешно вырабатываться антитела, нейтрализующие вирус SARS-CoV-2. Действие вакцины при этом вызывало у многих испытуемых побочные эффекты, не вызывающие, впрочем, серьезных опасений. Текущие результаты проекта были опубликованы в New England Journal of Medicine. Сейчас компания объявила о переходе к завершающей фазе исследований. 

Все материалы «Медузы» о коронавирусе открыты для распространения по лицензии Creative Commons CC BY. Вы можете их перепечатать! На фотографии лицензия не распространяется.

Что показали результаты испытаний?

Еще в середине мая Moderna сообщала о первичных положительных результатах своей работы — тогда после инъекций вакцины восемь испытуемых выработали нейтрализующие антитела в концентрации, соответствующей той, что есть у тех, кто по-настоящему переболел коронавирусом. Исследование, впрочем, вызвало у многих экспертов нарекания, в частности, из-за малого числа людей, включенных в эксперимент. Это не помешало акциям компании взлететь до рекордных значений, а после последних новостей о новых успехах — вновь к ним вернуться. Сейчас рыночная капитализация Moderna составляет около 31 миллиарда долларов — впечатляющее значение для компании, которая не продала еще ни одного лекарства или вакцины.

Во второй фазе исследований количество испытуемых увеличилось до 45 человек. Это были взрослые добровольцы в возрасте от 18 до 55 лет, которые получали две инъекции вакцины с интервалом в 28 дней в трех разных дозировках (для этого они были разделены на три группы по 15 человек).

Стоит отметить, что более половины испытуемых жаловались на побочные эффекты: повышенную утомляемость, озноб, головную и мышечную боль, болезненные ощущения в зоне укола. После второй инъекции частота побочных эффектов возросла, в особенности у группы, получавшей самую высокую дозу вакцины. Это было ожидаемо, и хорошая новость заключается в том, что более серьезного побочного действия пока не замечено.

Какую вакцину делает Moderna?

Вакцина Moderna относится к довольно редкому и новому типу РНК-вакцин, то есть представляет собой не раствор ослабленных вирусов и не их белки, а чистый (хотя и адаптированный и искусственно созданный) генетический материал возбудителя — его РНК. Преимущество такого подхода в том, что он позволяет использовать одни и те же производственные мощности не только для вакцин, но и вообще для лечения самых разных заболеваний — как инфекционных, так и хронических (на основе не вирусных, а клеточных генов): достаточно задать нужную последовательность, и можно приступать к производству новой РНК. Такой подход напоминает «печать» лекарства на универсальном «РНК-принтере». Именно поэтому Moderna смогла начать производство вакцины с огромной по традиционным меркам скоростью — первая фаза клинических испытаний началась всего через 66 дней после того, как был расшифрован первый геном возбудителя.

Вообще говоря, то, что против РНК-вируса создается именно РНК-вакцина, можно назвать, скорее, совпадением, чем ожидаемым решением. Вакцины не всегда создают в строгом соответствии с исходным объектом. Так, сейчас в мире проводят разработки самых разнообразных по своей природе вакцин от COVID-19 — в том числе на основе аденовирусов (которые являются ДНК-вирусами) и на основе чистых белков без нуклеиновых кислот.

Главное, чтобы при попадании в организм вакцина достаточно правдоподобно (для иммунной системы) симулировала обычную инфекцию вирусом, а уж как это достигается — другой вопрос. Например, в безопасные псевдовирусы можно встраивать куски настоящего вируса; вместо РНК можно использовать ДНК, на основе которой уже будет производиться РНК и, в конце концов, вирусные белки; вакцина может быть сразу представлена вирусными белками или их модификациями и т. п. Каждый метод имеет свои плюсы и минусы, порой непредсказуемые, и какой из вариантов в итоге сработает, показывают именно клинические испытания — которые сейчас активно ведутся и о которых мы уже подробно писали.

Как должна работать вакцина?

РНК, которая содержится в вакцине (она получила название mRNA-1273) кодирует S-белок (т.е. «шип», spike), слегка модифицированный для большей устойчивости. РНК заключена в специальную липидную капсулу. Попав в клетку, она начинает работать как хозяйские информационные рибонуклеиновые кислоты — с нее начинает производиться белок. Этот белок вызывает иммунный ответ, в ходе которого появляются специализированные иммунные клетки, «заточенные» на борьбу с носителями этого белка, и, конечно, вырабатываются антитела, которые впоследствии должны сработать и против настоящего вируса.

Когда испытуемых после вакцинации проверяли на наличие в их крови антител, то, соответственно, искали антитела именно к шипу, а также конкретно к его рецептор-связывающему участку — то есть нейтрализующие антитела. Кроме того, проверяли, насколько эти антитела способны, собственно, к нейтрализации. Здесь использовали два подхода: испытания проводились и на искусственном конструкте на основе лентивируса, и на настоящем коронавирусе (этот метод называется plaque-reduction neutralization testing — PRNT). Кроме того, ученые также исследовали Т-клеточный ответ, анализируя уровень внутриклеточных сигнальных молекул.

Насколько эта вакцина эффективна в борьбе с коронавирусом?

После первой вакцинации способность нейтрализовать вирус обнаруживалась у плазмы крови половины испытуемых, а после второй у всех появлялась способность к нейтрализации более чем 80% инфекции, причем этот уровень соответствовал результатам, полученным на плазме крови людей, переболевших COVID-19. Т-клеточный ответ также был зафиксирован — то есть у переболевших, судя по всему, появились лимфоциты, способные уничтожать зараженные вирусом клетки.

Но это только часть истории. Другая состоит в том, что разработки РНК-вакцин пока что считаются достаточно рискованными (в частности, из-за обилия побочных эффектов), и крупные компании, которые прекрасно о таком подходе осведомлены, пока не рискуют в него серьезно вкладываться. В результате еще ни одна РНК-вакцина пока не была одобрена к использованию на людях.

В первые годы существования компания Moderna (она образована в 2010 году) пыталась коммерциализировать научно-технологические идеи Деррика Росси — гарвардского ученого, научившегося модифицировать РНК и воздействовать с ее помощью на клетки, возвращая их, например, в состояние стволовых. Компания получала обильное финансирование из разных источников — например, на создание РНК-вакцин для борьбы с раком и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако к маю 2020 года только одна из многочисленных разработок компании успешно прошла первую фазу клинических испытаний — РНК-терапия касалась лечения коронарной недостаточности. Огромное большинство других проектов компании оказывались недостаточно безопасными и останавливались на стадии перехода от экспериментов над животными к клиническим испытаниям на людях.

А что может пойти не так?

Вообще, начальные этапы клинических испытаний обычно состоят лишь в том, чтобы проверить, что вакцина не вызывает каких-либо серьезных осложнений. Исследования эффективности вакцины — того, действительно ли она способна помочь в борьбе с инфекцией, — начинаются уже в следующих фазах, которые могут длиться годами и должны задействовать уже сотни человек. К счастью, возможность проверять испытуемых на антитела, в особенности на нейтрализующие, позволяет делать некоторые прогнозы по эффективности вакцины еще на первой фазе, но это по-прежнему только прогнозы.

При этом следует помнить, что вокруг коронавирусной инфекции еще очень много нерешенных вопросов. Науке пока не известно, какая именно концентрация антител нужна для эффективной борьбы с вирусом, неясно и то, какая часть переболевших может вообще не вырабатывать антитела. Судя по некоторым публикациям, отдельные люди, по-видимому, справляются с инфекцией только благодаря Т-клеточному ответу, а антитела у них в крови детектировать не получается (впрочем, неясно, почему). Пока это трудно назвать «твердо установленным фактом» об иммунитете к коронавирусу, но ясно, что вопрос важности Т-клеточного ответа требует тщательного изучения.

Наконец, буквально недавно стало известно , что концентрация антител к COVID-19 довольно быстро падает со временем, и непонятно, насколько это может повлиять на резистентность организма, и, соответственно, на эффективность будущей вакцины. Оптимизм здесь вызывает то, что антитела к SARS-1 у переболевших в начале 2000-х держались довольно долго и пока достоверно подтвержденных случаев вторичных инфекций SARS-2 в мире зафиксировано не было (хотя разговоров об этом было очень много).

Что будет дальше?

В середине июня представители Moderna заявили, что уже через две недели в компании перейдут к завершающей фазе клинических исследований, включающей 30 тысяч испытуемых. 40% из них должны составлять люди старше 65 лет, представляющие самую серьезную группу риска с точки зрения тяжести инфекции COVID-19. Эта часть эксперимента уже успела сдвинуться по времени, но буквально сейчас ее начало, наконец, официально объявлено — старт намечен на 27 июля. Работа будет, как и прежде, происходить в коллаборации с Институтом аллергии и инфекционных заболеваний, относящимся к группе американских институтов национального здоровья (NIH NIAID). После того, как стало известно о начале следующей фазы испытаний, акции компании выросли сразу на 17%.

Основные конкуренты (если это слово здесь уместно) компании прямо сейчас — Pfizer и BioNTech, которые опубликовали сходные результаты и также собираются в июле переходить к последней фазе клинических испытаний. Всего в списке ВОЗ зарегистрированы 23 вакцины, проходящие испытания на людях. Moderna в случае успешного завершения своих экспериментов обещает производить от 500 миллионов до 1 миллиарда доз вакцины в год, начиная с 2021 года. Среди компаний, с которыми уже подписан договор о производстве вакцины в случае ее успешных испытаний, — швейцарская Lonza Group, американская Catalent Inc., немецкая CordenPharma и испанская Laboratorios Farmacéuticos Rovi.