истории

«Вирус как шпион, который попал куда-то в другую страну и ничем себя не выдает» Интервью биолога Леонида Марголиса — о том, почему ученым не удается победить ВИЧ

Источник: Meduza

Во многих российских регионах официально зафиксирована эпидемия ВИЧ. Человечество борется с этой болезнью двумя основными способами: государства и организации распространяют информацию о мерах безопасности, а ученые пытаются найти медицинское решение проблемы. Журналистка «Медузы» Дарья Саркисян поговорила с Леонидом Марголисом, доктором биологических наук, заведующим отделом межклеточных взаимодействий в Национальном институте здоровья США, — о том, чего добилась современная наука в разработках вакцин и лекарств против ВИЧ. 

— Что сейчас происходит с разработкой вакцин и лекарств от ВИЧ? Есть какие-то успехи?

— Вакцин по-прежнему нет. И мое мнение — в ближайшее время не будет, хотя там есть некоторые успехи. Лекарственная профилактика тоже оставляет желать лучшего. За последние годы испытывалось уже на человеке вакцин пять или шесть. Это были многообещающие вакцины, которые показали положительный результат в доклинических испытаниях — на клетках и обезьянах. Они испытывались в Америке, Европе, Таиланде и Южной Африке. Из них три вакцины оказались вообще неэффективны, с двумя была полная катастрофа, поскольку у вакцинированных было больше заражений, чем у невакцинированных. 

Наиболее успешной была так называемая «тайская вакцина». Некоторые вакцины вызывают гуморальный ответ (то есть кровяной, производство антител, которые связывают вирус и атакуют зараженные им клетки), некоторые — клеточный ответ (то есть вырабатываются клетки, которые узнают и уничтожают клетки, зараженные ВИЧ). «Тайская вакцина» — комбинированная, она вызывает и гуморальный, и клеточный ответы. У вакцинированных людей заражаемость оказывалась на 30–60% ниже. 

Это, конечно, успех, но люди не покупают презервативы, которые более надежны, и вряд ли кто-нибудь побежит за вакциной с 50-процентной эффективностью. Поэтому ее сейчас пытаются усовершенствовать, найти какие-нибудь особенности у тех людей, которые оказались наиболее защищены. Эта такая поисковая работа — и нет особой надежды на то, что результат будет в ближайшие несколько лет.

— А почему вакцина может привести к тому, что люди чаще заражаются?

— Есть такая гипотеза, что эти вакцины вызывали большую иммунную активацию в организме, чем хотелось бы, а иммуноактивированные клетки являются главной мишенью ВИЧ.

— Почему с вакцинами все так плохо? Не хватает знаний о ВИЧ?

— Во-первых, конечно, у нас действительно недостаточно знаний. И это уже поняли в США те, кто финансирует науку: призывы ученых вернуться к фундаментальной науке частично услышаны. 

Дело в том, что патологические процессы, которые вызывает ВИЧ, очень сложны. Главные события происходят не в легко доступной исследователям крови, как когда-то думали, а в трудно доступной для анализа глубине лимфатических тканей. В этих тканях, в частности лимфоузлах, ВИЧ не просто убивает зараженные клетки, но губит и соседние незараженные. А почему — неизвестно. В результате разрушается структура лимфатической ткани, а в ней в норме и формируется иммунитет. 

В моем отделе в Национальном институте здоровья создана лабораторная модель лимфатической ткани человека, которую мы в лабораторных же условиях заражаем ВИЧ. На этой модели мы и многие другие исследователи открыли важные механизмы патогенеза [патологических процессов] ВИЧ. В этой системе можно изучать и взаимодействия ВИЧ с другими патогенами. Ведь больные умирают именно от сопутствующих инфекций. Например, недавно мы обнаружили, что обычное лекарство против герпеса у человека, зараженного обоими вирусами (герпес — частый спутник ВИЧ), работает и против герпеса, и против ВИЧ. Это обнаружено в нашей лабораторной модели ткани человека, а недавно подтверждено клиническими испытаниями, которые финансировал наш институт. 

В человеке все это изучать очень трудно: мы ограничены как техническими проблемами, так и этическими нормами. К сожалению, подобной лабораторной системы для тестирования вакцин против ВИЧ не разработано. У обезьян заражение похоже на заражение человека, но есть и существенные отличия.

Но главное, эту вакцину очень трудно получить. Все вакцины, которые созданы, пытаются вызвать у людей такой иммунитет, как если бы человек выздоровел после этого заболевания. А от ВИЧ никто еще сам не выздоравливал, поэтому нечего имитировать. И потому вакцину создать безумно сложно. 

— А почему, кстати, никто не может выздороветь? 

— ВИЧ, как любой вирус, вызывает иммунный ответ. Но за это время вирус так меняется, что иммунный ответ все время отстает. 

Это, видимо, уникальная ситуация. То, что ВИЧ так сильно меняется, это биологический парадокс. Бóльшая часть организмов настроена на воспроизведение себя. Мы похожи на папу с мамой, на бабушек и дедушек — вся идея в сохранении генов и очень медленных изменениях, которые естественным отбором «проверяются на качество», лучше с ними жить или хуже. А этот вирус развил совершенно другую стратегию: он сразу становится не похож на родителей, именно поэтому он убегает от иммунного ответа. Вирус запрограммирован так, что на каждом цикле вирусной репликации (появления нового вируса) в геноме происходит множество ошибок. А количество вируса, который продуцируется в организме человека каждый день, совершенно астрономическое — 10 в 11-й степени. Если вы смотрите на Млечный Путь ночью где-нибудь в деревне, вы видите не больше чем 10 в 5-й степени звезд, остальное — звездный туман. Так вот, каждый день в организме зараженного человека образуется в миллион раз больше вирусов. И каждый десятый или сотый вирус отличается от предыдущего. Это безумное разнообразие.

— Раз он так быстро меняется, может ли возникнуть какая-то супермутация, которая сделает все существующие лекарства бесполезными?

— Да, сейчас бывают случаи, когда вирус настолько мутирует, что никакое лекарство с ним не справляется. Сами препараты вызывают отбор такого вируса. И это большая проблема. Если человек нерегулярно пьет лекарства, вирус у него будет мутировать быстрее. Тут так же, как с бактериями и антибиотиками: если вы, начав принимать эти препараты, не пройдете полный курс, есть большой шанс, что вы отберете те бактерии, которые к вашему антибиотику устойчивы. Но, к счастью, против ВИЧ сейчас больше 30 лекарств, и комбинацией этих препаратов обычно можно бороться с такой резистентностью [устойчивостью к лекарствам].

— Есть ли сейчас разработки, которые нацелены на то, чтобы полностью вылечить человека с ВИЧ-инфекцией?

— Разработки есть, но и здесь до успеха далеко. Как человек заражается, скажем, вирусом гриппа? Вирус заражает клетки, начинает размножаться, наша иммунная система борется с этим, вирус исчезает из организма — и все, мы находимся в том же самом состоянии, что и до заболевания. С ВИЧ происходит другая вещь. ВИЧ внедряется в клетки, и в части клеток это никак не проявляется. То есть вирус как шпион, который попал куда-то в другую страну и ничем себя там не выдает. Обнаружить его невозможно. Такой агент влияния. И наш иммунитет не может обнаружить те клетки, которые просто молчат, хотя в них сидит вирус. Избавиться от такого молчащего резервуара естественным путем нельзя. А как это сделать иначе, пока непонятно.

— Даже идей нет?

— Есть некоторые идеи, как найти эти клетки, вырезать из них вирусный геном, который туда внедрен, но это все находится в очень зачаточном состоянии. Еще есть идея стимулировать вирусное размножение, то есть сделать так, чтобы этот молчащий резервуар продуцировал вирусы, тогда клетки будут активны и мы сможем убить их лекарствами. Но, скорее всего, очень трудно будет добиться того, чтобы сто процентов таких затаивших вирус-клеток проявили себя. Какие-то шпионы все равно остаются в организме и в конце концов начинают свою вредную деятельность, производят вирус, который заражает другие клетки.

— Как известно, есть люди, невосприимчивые к ВИЧ. Может ли это как-то помочь в разработке лекарств?

— Несколько лет назад выяснили, что у таких людей на поверхности клеток нет молекулы CCR5, за которую ВИЧ цепляется и через которую он входит в клетку. Это такая мутация в геноме человека, и встречается она только в белой расе — меньше чем у процента людей. Но мы не можем специально создавать у людей такую мутацию, к тому же выяснилось, что она не столь безобидна. Скажем, у таких людей повышена вероятность заразиться вирусом Западного Нила. Почему — непонятно.

— О каких-то других мутациях, которые делают людей невосприимчивыми к ВИЧ, неизвестно?

— Есть люди, которые вроде как носители вируса, но у них не развивается болезнь. Их называют long-term non-progressors. Их тоже исследовали вдоль и поперек, но какую-то единую мутацию не нашли, и, кроме того, как выясняется, болезнь у них в конце концов развивается, просто медленно. По-видимому, у них есть какие-то сильные элементы иммунитета, но их сложно использовать как основу лечения.

— Есть ли какие-то новые средства для того, чтобы предотвратить передачу ВИЧ от матери ребенку?

— Те методы, что уже существуют, достаточно хороши. Сейчас почти гарантированно ребенок не заразится ВИЧ от матери при грамотном подходе. Это один из очень больших успехов науки. Потому что вероятность естественной передачи вируса от матери ребенку при нормальных родах — десятки процентов. Но оказалось, что эта передача происходит не в утробе матери, а в момент родов, когда ребенок идет по родовым путям и наглатывается крови матери. Поэтому возникла замечательная идея: если вируса не будет в этот момент родов, то, соответственно, заражения не будет. Так и сделали, тем более что подавить размножение вируса на короткое время сегодня вообще не проблема. Поэтому сейчас, когда матери знают свой статус и принимают лекарства, вероятность заражения детей стала меньше процента.

— У женщины при незащищенном сексе с ВИЧ-положительным мужчиной риск заразиться — 1 к 1250. У мужчины при сексе с ВИЧ-положительной женщиной риск и того меньше. Почему при таких маленьких шансах передачи вируса у нас так много людей с ВИЧ-инфекцией?

— Вероятность заражения при незащищенном половом акте действительно кажется не такой высокой. Особенно в сравнении с использованием грязного шприца, до этого использованного человеком с ВИЧ-инфекцией. Но дело в том, что, в отличие от животных, у человека нет периода, когда он спаривается. Это происходит в течение всего года. Поэтому количество половых актов на самом деле настолько велико, что даже при такой сравнительно небольшой вероятности эпидемия бурно развивается. В Америке, например, 1,2 миллиона людей с ВИЧ-инфекцией. В России, по официальным данным, больше 900 тысяч (а население США — вдвое больше, чем в Российской Федерации)

— Как изменилась за последнее время жизнь людей с ВИЧ-инфекцией?

— Люди, которые умирали в течение года еще 20 лет назад, сейчас живут долго. Это колоссальный успех медицины. И если поначалу надо было принимать много таблеток по часам, сейчас они уже сформованы в одну-две таблетки, поэтому стало проще. Комбинация лекарств в большинстве случаев подавляет вирус практически на сто процентов, после лекарственного воздействия даже самыми точными методами не удается обнаружить вирус в крови. Но сейчас выясняется, что имеются какие-то процессы, которые приводят к тому, что эти люди раньше стареют. У них появляются сердечно-сосудистые заболевания, диабет, общая дряхлость на 10–15 лет раньше, чем в контрольной группе, притом что вируса у них нет. Это только сейчас удалось определить, поскольку появились люди, которые очень долго живут без вируса. Почему это так, совершенно непонятно. По-видимому, вирус индуцировал что-то (возможно, ту самую иммунную активацию), что даже спустя десятилетия приводит к таким болезням. Но это еще нужно исследовать.