Генетики обнаружили еще одно следствие курения. Оказывается, оно вызывает депрессию и шизофрению

В развитых странах среди людей с шизофренией и клинической депрессией курение распространено вдвое чаще, чем среди жителей этих стран в целом. Долгое время ученые не могли найти этому факту однозначного объяснения. Возможно, люди с психическими заболеваниями чаще курят из-за испытываемого ими повышенного стресса, а может быть, курение, шизофрения и депрессия независимо связаны с какой-то другой, неизвестной причиной — например, генетической предрасположенностью. Новое исследование британских генетиков пытается поставить точку в этом споре. Используя новейшие методы анализа генетических данных, ученые обнаружили, что речь идет о настоящей причинно-следственной связи: оказывается, курение — помимо всего того, что и так о нем известно, — еще и способствует развитию депрессии и шизофрении.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), курение занимает первое место среди предотвратимых причин заболеваний и преждевременной смерти в мире. В России от заболеваний, связанных с курением, ежегодно умирают более 300 тысяч человек, при этом курит (.pdf) в стране каждый третий: 15% женщин и половина мужчин.

Среди людей с психическими заболеваниями курящих существенно больше, чем среди всей популяции. Ожидаемая продолжительность жизни таких людей меньше почти на 20 лет, и большая часть этого вреда для здоровья связана именно с последствиями курения. Связь между депрессией, шизофренией и курением была замечена еще более 30 лет назад, однако поначалу никотиновую зависимость рассматривали только как зависимость — одну из многих, наряду с алкоголем и употреблением психоактивных веществ.

К середине 1990-х сформировалась гипотеза самолечения, согласно которой повышенная частота зависимостей (в том числе и курения) среди людей с шизофренией и депрессией объясняется их стремлением купировать свои симптомы искусственным путем. Гипотеза самолечения распространяла такое понимание механизма на любые типы зависимостей, но в случае с курением это по крайней мере имело понятный биохимический смысл: действие никотина на нейроны мозга вызывает выброс нейромедиаторов серотонина и дофамина — тех самых, выработка которых снижается при депрессии и связана с негативными симптомами шизофрении. Рост уровня этих нейромедиаторов после выкуривания сигареты способен вызвать эффект временного «вылечивания» у больных, что, как предполагает гипотеза, и является основой их повышенной психологической зависимости и объясняет повышенную долю курильщиков среди таких людей.

Слабость этих рассуждений заключается в том, что шизофрения и депрессия — это болезни с очень сложной природой. Никто до сих пор не знает, как и почему они развиваются. Поэтому даже если нейромедиаторное объяснение выглядит очень логичным, на самом деле оно не является доказательством причинности — те же самые механизмы выброса серотонина могут на самом деле работать и в обратном направлении, например провоцируя патологические механизмы, стимулирующие развитие болезней. Поэтому до тех пор, пока механизмы самих заболеваний не станут достаточно понятны — хотя бы в той степени, как понятны причины других связанных с курением болезней (рака легкого, к примеру), —гипотеза самолечения будет обречена оставаться только гипотезой.

По крайней мере, такой взгляд на перспективы исследования связи курения и психических заболеваний был распространен до недавнего времени. Однако распространение новых методов анализа ДНК в последние 10-15 лет, создание крупных банков биологических материалов и появление в биологии новых методов статистического анализа позволили надеяться, что загадочная связь может быть раскрыта и без досконального понимания механизмов шизофрении — на него в ближайшем будущем рассчитывать точно не приходится.

Речь прежде всего идет об особом типе исследований — полногеномных анализах ассоциаций, или GWAS. Они проводятся следующим образом: добровольцы из разных групп (больные и здоровые, курящие и некурящие) заполняют подробные опросники, предоставляют истории болезней и другие данные, сдают кровь или слюну. Из образцов выделяется ДНК, ее прочитывают в лаборатории — обычно не целиком, а только отдельные «буквы», которые отличаются у разных людей. Их называют полиморфизмами, или SNP.

На основе этих данных ученые затем исследуют ассоциации — то есть статистическую связь между отдельными SNP человека и, например, его историей психических заболеваний. Сбор данных обычно проводят крупные консорциумы и даже государства, а вот анализом занимаются отдельные независимые группы исследователей. Поэтому на основе одного и того же биобанка данных можно провести множество исследований на разные темы — в обсуждаемом исследовании использовался, например, тот же UK Biobank, что и в исследовании гомосексуальности.

Исследования GWAS на самом деле гораздо сложнее, чем кажется на первый взгляд — прежде всего из-за того, что разные гены могут взаимодействовать друг с другом. Если речь идет о сложном признаке, особенно связанном с психикой, то с ним могут быть статистически достоверно ассоциированы сотни разных SNP, причем какой механизм лежит в основе этой связи, без дополнительных исследований совершенно не ясно. Кроме того, обычно даже все эти сотни SNP, взятые в совокупности, не объясняют всех случаев проявления признака: большая часть генетического вклада оказывается «размазана» по длинному хвосту тысяч разных SNP, каждый из которых вносит лишь небольшую лепту в проявление признака.

Сегодня исследования такого типа проведены и для шизофрении, и для курения. Известны SNP, которые достоверно связаны с повышенной частотой заболевания, и те, которые чаще встречаются у тех, кто курит. Главная задача таких работ — нащупать те биохимические пути, работа которых нарушается при заболевании или изменяется, способствуя склонности к курению. Однако, как оказалось, даже не зная точного механизма, который лежит в основе всех этих путей, на основе данных GWAS можно выяснить, что в данном случае является причиной, а что — следствием. И прояснить, откуда возникает ассоциация между психическим заболеванием и курением. Сделать это становится возможно благодаря методу анализа данных, который пришел в медицину и биологию из экономики.

Анализ, который биологи называют менделевской рандомизацией, а экономисты — методом инструментальных переменных, стал применяться (.pdf) на данных GWAS только очень недавно. Он основан на довольно простой идее. Если у нас есть два признака — например, уровень холестерина в крови и рак — и мы не знаем, как они связаны друг с другом и не влияют ли на них какие-то «третьи причины», то мы можем воспользоваться нашим знанием о внешних факторах, которые, по независимым данным, точно влияют на одну из потенциальных причин.

Например, о холестерине точно известно, какие мутации вызывают сильное снижение его уровня в крови. Также известно, что распространяются эти мутации в популяции совершенно случайно: получит или нет такую мутацию человек от своих родителей, зависит от случайного распределения аллелей по законам Менделя (отсюда и название метода), а не от его уровня холестерина, диеты или социального статуса.

Суть метода в том, чтобы использовать известную зависимость типа «мутация → холестерин» и тот факт, что эти мутации распределяются в популяции случайно, как некий аналог рандомизированного клинического исследования. Если в таких исследованиях участников эксперимента распределяют по группам (тех, кто получает лекарство или плацебо) ученые, то здесь это происходит само собой. Кому-то достаются «хорошие» мутации, кому-то «плохие», но это распределение не зависит ни от социального положения, ни от каких-либо других факторов, а происходит случайно. И поскольку мы точно знаем, как подобные мутации воздействуют на человека, то в итоге у нас получается рандомизированное воздействие, в котором обладатели тех или иных генетических особенностей аналогичны группам с плацебо или лекарством в обычных исследованиях.

В нашем примере если у людей с онкологическими заболеваниями мутация, снижающая уровень холестерина, встречается достоверно чаще, то можно быть уверенным в том, что его низкий уровень действительно каким-то образом вызывает повышение частоты рака, а не просто связан с ним благодаря какой-то третьей причине.

В новом исследовании этот принцип применялся примерно таким же образом, только с тем отличием, что и для шизофрении, и для депрессии, и для генетической склонности к курению нет единственной мутации, которая объясняет повышение риска целиком. Вместо этого авторы использовали набор ранее установленных SNP, которые в совокупности отвечают за некоторое известное повышение вероятности стать курильщиком или получить психическое заболевание.

Результаты исследования, как уже говорилось в самом начале, действительно подтверждают негативное влияние курения на психическое здоровье: риск столкнуться с шизофренией у курильщиков в 2,27 раза выше, чем у некурящих, а получить диагноз «клиническая депрессия» — в 2 раза выше.

Здесь, рискуя еще более усложнить картину, придется отметить, что помимо связи «курение → психические заболевания» авторы изучили и обратную причинность: «психические заболевания → курение». И действительно обнаружили эту причинность — правда, на этот раз только для депрессии. По шизофрении данные были статистически неубедительными.

Другими словами, оказалось, что оба объяснения, выдвинутые учеными еще на заре изучения обсуждаемой связи, действительно могут иметь место в разных ситуациях: и курение повышает риск психических заболеваний, и сами заболевания (по крайней мере депрессия) могут усугублять склонность к курению — хотя последний эффект гораздо слабее, чем первый.

Связано ли это с тем механизмом компенсации, который предлагает гипотеза самолечения, или нет — по таким данным сказать, конечно, нельзя. Однако они убедительно говорят о том, что «третьи причины» вроде социального статуса или уровня образования в этом случае точно не имеют значения и курение действительно может быть само по себе опасно еще и в психиатрическом смысле.